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反常性痤疮患者皮损中 IL-17 和 IL-23 的表达

2020-01-12 09:50 | 来源:未知 | 责任编辑:本站编辑

作者:史天威,张江安,赵青赞,于建斌, 郑州大学第一附属医院,南方医科大学附属郑州人民医院,郑州大学基础医学院


反常性痤疮( acne inversa, AI) 是一种慢性、复 发性化脓性炎症性皮肤病。其病因还不十分明确。 国外有研究发现 Th17 细胞相关细胞因子如 IL1、 IL17 及 IL23 在 AI 皮损部位存在异常,提示 Th17 细胞在 AI 的发病机制中起着重要作用[1]。国内目 前尚未见相关报道,因此笔者应用免疫组织化学和 Western blot ( WB) 两种方法对患者皮损处 IL17 及 IL23 的表达进行检测,以进一步研究它们在 AI 发 病过程中的作用并为相关药物治疗提供理论支持。


1 资料与方法


1. 1 一般资料 选取2013 年1 月 -2014 年6 月就 诊于本院的患者,均由两位以上皮肤科专家诊断确 诊的反常性痤疮患者。入选标准: ①病史及临床症 状符合反常性痤疮,诊断标准见文献[2],且处于疾 病进展期,有典型新发的皮疹。排除标准: ①目前疾 病处于静止期,无新发皮疹者; ②目前及既往有恶性 肿瘤疾病史; ③有其他遗传性疾病史者; ④其他免疫 性疾病史的患者; ⑤近半年有使用抗生素和免疫抑 制剂及维甲酸类等药物的治疗史; ⑥不能配合留取 标本者。经过患者知情同意后,选取 5 例处于疾病 发作进展期的 AI 患者,男 3 例,女 2 例,平均年龄 ( 37. 8 ±9. 26) 岁。分别切取背部、臀部、腹股沟及 腋下等部位的脓疱、结节及囊肿皮损,皮损标本分成 两份:一份用生理盐水清洗血迹后立即放置液氮中 保存行 WB 检测; 另一份立即置于 4% 中性甲醛中 制作石蜡标本行免疫组织化学检测。选取同期来本 院行美容或外伤手术需要切取皮肤组织者为对照 者,对照者均无痤疮等毛囊皮脂腺疾病史,无家族遗 传性疾病史。对照者共10 例,男6 例,女4 例,平均 年龄( 33. 6 ± 10. 34) 岁,所留取的正常皮肤组织除 了和病例组相似部位外,还有乳房下部位,标本处理 同前。病例组和对照组之间的年龄及性别差异均无 统计学意义,具有可比性。研究过程均遵循赫尔辛 基宣言原则,并经过郑州大学第一附属医院伦理委 员会批准。

1. 2 主要试剂 IL17 和 IL23 一抗,购自北京博 奥森, PV9000 和 DAB 试剂盒购自北京中杉生物工 程有限公司。

1. 3 实验方法及步骤 严格按照免疫组织化学和 WB 实验步骤进行。

1. 4 图像分析 对免疫组织化学结果使用显微照 相系统在放大400 倍镜头下采集图像,使用 Biosens Digital Imaging Systems v1. 6 图像分析系统,对每个 标本目标染色区域随机选取 5 个视野,采集平均光密度数值。对 Western blot 结果用 BandScan 分析胶 片灰度值。

1. 5 统计学处理 采集免疫组织化学染色平均光 密度数据及 WB 实验结果的胶片灰度值的计量资 料,分别计算出 IL17 及 IL23 在病例组和对照组标 本组织中各个不同部位表达的均数及标准差,以 x ± s 表示,对标本组织的各个部位 IL17 及 IL23 的 表达在病例组和对照组之间,分别进行两组独立样 本的 t 检验,用 SPSS21. 0 软件进行统计学处理分 析,以 P <0. 05 为差异有统计学意义。


2 结果


2. 1 免疫组织化学 IL17 染色结果显示,患者组 表皮、毛囊、皮脂腺及汗腺部位均有阳性色素颗粒, 呈棕黄色或深棕色,大量沉积在胞浆和胞核;正常对 照组皮肤组织的上述部位亦有少量的阳性着色,呈 浅棕色,主要位于胞浆,着色程度明显淡于患者组 ( 图1) 。IL23 染色结果和IL17 类似,患者组表皮、 毛囊、皮脂腺及汗腺部位有大量棕色色素颗粒沉积 于胞浆和胞核,染色程度明显深于对照组的浅棕色 或无阳性着色( 图 2) 。柱状图显示,患者组皮肤组 织标本中,表皮、毛囊、皮脂腺及汗腺部位 IL17 和 IL23 的免疫组织化学染色的平均光密度,均明显高 于对照组标本的相应部位( 图3 ~4) ,具体数值见表 1 ~2,统计学结果显示上述差异均有统计学意义( P <0. 05) 。

2. 2 WB 实验结果 患者组和对照组皮肤组织标 本均检出 IL17 蛋白,但 IL17 蛋白在患者组中的灰 度较正常组为高; IL23 的免疫印迹实验结果和 IL17 类似,患者组皮肤标本检出的 IL23 蛋白的灰度 较对照组高( 图 5) 。表示灰度值的柱状图显示,相 比于对照组, IL17 和 IL23 在患者组皮肤组织标本 中的表达显著升高( 图6) 。IL17 和IL23 表达的具 体数值见表 3,统计显示前述差别均有统计学意义 ( P <0. 05) 。


3 讨论


反常性痤疮( acne inversa, AI) ,也称为化脓性 汗腺炎( hidradenitis suppurativa, HS)[3],主要累及腋 窝、腹股沟、会阴和乳房下等部位。由于缺乏早期识 别、准确诊断以及合适的治疗[4],常因反复脓肿形 成窦道瘘管,最终瘢痕化愈合而导致毁容甚至失能, 严重影响患者的身心健康,因此研究病因并寻找 AI 的理想治疗非常迫切。 本研究的结果显示,相比于正常对照者, AI 患 者皮损处表皮、毛囊、皮脂腺及汗腺部位出现 IL17和 IL23 的高表达,提示 IL17 和 IL23 可能在 AI 的 发病中起着一定的作用。国外有研究证实相比于健 康对照者,分泌 IL17 的细胞在 AI 皮损和皮损周围 处显著增加,伴随着 T 细胞在 AI 皮损、皮损周围和 未受累部位处皮肤分泌 TNF 的增加[5]。还有研究 发现相比正常健康志愿者, AI 患者血清的 IL17 水 平显著升高,而且 IL17 血清水平的升高程度和疾 病的进展性呈正相关,推测患者血清 IL17 水平的 升高提示 AI 在其自然病程中可能是系统性的[6]。本研究结果和这些研究发现有一致性。 IL17 和 IL23 是 Th17 细胞发挥作用的主要相 关细胞因子, Th17 细胞通过 IL23/IL17 炎症轴在 自身免疫性疾病及炎症性疾病中发挥着至关重要的 作用[7]。目前已有针对 Th17 细胞相关的 IL17/IL23 炎症轴在AI 中作用的研究[8],学者分别使用RTPCR 法检测IL17 和IL23 的mRNA 表达,结果显示 IL17 和 IL23 的 mRNA 在皮损处存在高表达。本 研究使用免疫组织化学和免疫印迹法发现, IL17 和 IL23 在 AI 患者皮损组织中总的表达量升高,并且 两者在 AI 的主要受累部位,皮损处的表皮、毛囊、皮 脂腺及汗腺部位存在高表达,与上述研究结果一致, 进一步在蛋白水平证实 IL17 和 IL23 在 AI 皮损处 表达的增高,尤其是 IL17 和 IL23 在 AI 的靶组织 毛囊皮脂腺单位及汗腺部位的高表达,提示 IL17/ IL23 炎症轴在 AI 皮损处的发病过程中起着作用, 至少在 AI 发病的炎症阶段起着作用。笔者推测可 能在 AI 患者的毛囊阻塞激发炎症反应后才有 IL17/IL23 的继发性介入,不过考虑到 IL17/IL23 炎 症轴在自身免疫性疾病中的独特作用,也不排除 IL17/IL23 炎症轴在 AI 的发病早期即有介入成为 AI 炎症反应的始发因素。 另外考虑到在临床治疗中,联合利福平和克林 霉素是中到重度 HS 的一线治疗[9],抗生素在 AI 治疗中主要作为免疫调节作用起效[10],由于利福平可 抑制病理性的 Th17 细胞的分化及下调血清 IL17 的浓度[11]。四环素单独或联合应用于 AI 的系统性 治疗[12],可能与其能下调 Th17 的分化并且减少 IL17 的水平有关[1314] 。近年来特异性针对细胞因子 炎症介质的生物制剂在对 AI 的治疗中也显示出良 好前景。乌司奴单抗是直接针对 IL12 和 IL23 的 p40 亚基的单克隆抗体,考虑到抑制 IL12/23 的机 制,乌司奴单抗可能提供一个潜在的治疗选择,尤其 对其他治疗失败的 AI 患者[15]。司库奇尤单抗是一 个直接抑制 IL17A 的单克隆抗体,司库奇尤单抗在 治疗 AI 中也显示出较好的效果[1617] 。 本研究结果同前述研究结果一起,支持包括 IL23/IL17 炎症轴的炎症因子在 AI 的发病中起着重 要作用,同时也提示通过抑制 IL17/IL23 炎症轴治 疗 AI 的可行性,为相关临床治疗提供理论支持。 不过由于本研究中未进行 IL17 和 IL23 的 mRNA 检测,另外此研究中的病例数量较少,统计对比的 结果不一定能反映出实际的差异,还需要以后收 集更多病例以及更多专家学者的进一步研究 证实。


参考文献略。


来源:史天威,张江安,赵青赞,于建斌,反常性痤疮患者皮损中 IL-17 和 IL-23 的表达[J],中国皮肤性病学杂志,2019,33(12):1371-1375.

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