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深度分析:氯氮平用于亚洲患者时的剂量

2020-02-13 06:35 | 来源:未知 | 责任编辑:本站编辑

医脉通导读


证据显示,美国患者的氯氮平血药浓度/剂量比(C/D)介于0.60-1.20之间,而东亚人的氯氮平C/D可能为白人的2倍,介于1.20和2.40之间,意味着东亚患者仅需使用白人剂量的一半。


基于5个亚洲样本,氯氮平血药浓度达到≥350ng/ml时,不吸烟的女性患者剂量为145-189mg/d,吸烟的男性患者剂量为259-294mg/d,即亚洲患者治疗有效时的氯氮平剂量通常在150-300mg/d之间。


基因型及一系列环境因素可影响机体对氯氮平的代谢清除能力,包括联用药物、感染/炎症、肥胖、吸烟及大量摄入咖啡等,而测定氯氮平血药浓度仍是最理想的个体化用药手段。


氯氮平如果加量过快,则可能诱发炎症,表现为C-反应蛋白(CRP)升高,进一步抑制氯氮平代谢,形成恶性循环,升高患者发展为心肌炎的风险。亚洲患者使用氯氮平时建议低剂量起始,缓慢加量。


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医脉通编译,未经授权请勿转载。


1997年以来,多项研究发现亚洲精神分裂症患者所需要的氯氮平剂量低于白人。例如,氯氮平代谢能力中等的白人需使用300-600mg/d的剂量,以达到≥350ng/ml的血药浓度,而亚洲患者可能仅需使用150-300mg/d。


今年1月发表于Indian J Psychol Med.的一项综述中,来自印度和美国的研究者通过全面回顾现有证据,对氯氮平用于亚洲患者时的剂量问题进行了探讨。以下介绍主要内容。


背景


权威教科书《Maudsley精神科处方指南》第13版指出:“氯氮平的剂量范围约为250mg/d(不吸烟的女性患者)至550mg/d(吸烟的男性患者)”,但并未针对亚洲患者专门给出建议。


事实上,氯氮平的适宜剂量取决于具体患者对氯氮平的代谢清除能力,这一能力主要受CYP1A2活性的影响,而种族、是否吸烟、性别均显著影响该酶的活性。有必要基于上述三个因素,将患者分为8个亚组加以分析。具体到亚洲患者,应细分为以下四类:(1)亚洲不吸烟的女性患者;(2)亚洲吸烟的女性患者;(3)亚洲不吸烟的男性患者;(4)亚洲吸烟的男性患者。


“亚洲人”≠“亚洲的人”


从基因角度出发,“亚洲人”并不等于“亚洲的人”。美国食品药物监督管理局(FDA)指出,祖先起源西至巴基斯坦、东至日本的个体属于“亚洲表型”,其中有一组同质性更高的“东亚人”,包括中国人、韩国人、日本人及蒙古人。


另一方面,西亚人的基因与其他亚洲人不同,更接近白人;美洲原住民(如印第安人)是东亚人的后代,基因也更接近东亚人。


关键指标:氯氮平血药浓度/剂量比


亚洲患者需使用低于白人的氯氮平剂量,这并非全新的概念。早在1997年即有两项研究显示,中国患者使用的氯氮平剂量仅为白人的一半,但血药浓度却与后者相当。2005年有研究发现,20名新加坡亚洲人(包括中国人、印度人及马拉西亚人)的氯氮平血药浓度/剂量比(C/D)显著高于20名澳大利亚白人。


氯氮平C/D是评价机体代谢氯氮平能力的重要指标,受多个因素的影响。C/D比值很低提示患者属于氯氮平超快代谢者(UM),很高则提示慢代谢(PM)。2015年的一项综述指出,美国吸烟的男性患者通常需要使用600mg/d的剂量,以达到350ng/ml的血药浓度,氯氮平C/D为0.58(350/600);美国不吸烟的女性患者通常需要使用300mg/d,此时的氯氮平C/D为1.17(350/300)。总体而言,美国患者的氯氮平C/D介于0.60-1.20之间。


基于针对中国患者的数据,以及氯氮平遵循线性药代动力学这一事实,该综述指出东亚人的氯氮平C/D可能是白人的2倍,介于1.20和2.40之间,意味着这一人群仅需使用白人剂量的一半。2019年一项探讨氯氮平血药浓度的综述验证了这一观点:876名东亚人的加权平均氯氮平C/D为1.57,而1147名白人为1.07,差异有统计学意义(P < 0.001)。值得注意的是,一项墨西哥研究得到的结果与东亚人相似。


在亚洲国家,氯氮平剂量普遍偏低


1998年,有研究者基于临床观察报告称,巴基斯坦精神科医生在处方氯氮平时同样使用低于西方国家的剂量,并指出巴基斯坦人对氯氮平的清除能力可能也低于白人,与中国人相当。然而,此类观点在很大程度上被西方国家所忽略。


氯氮平在中国应用广泛。2012年,中国研究者报告称,中文文献中氯氮平的平均剂量为216mg/d,显著低于非中文文献(431mg/d)。另一项针对日本数据库超过三千例样本的分析显示,氯氮平的平均剂量为186mg/d。一项针对117名印度精神科医生的调查显示,大部分患者使用低于300mg/d剂量即实现病情稳定。一项针对多个亚洲国家的分析中,氯氮平的平均剂量分别为:斯里兰卡368mg/d,马来西亚364mg/d,泰国245mg/d,缅甸193mg/d,越南182mg/d,巴基斯坦158mg/d,孟加拉国142mg/d,印度尼西亚58mg/d。


无血药浓度时的剂量建议


若条件允许,氯氮平个体化给药的最佳途径仍是测定血药浓度,目标为氯氮平波谷浓度≥350ng/ml。


缺乏血药浓度数据时,来自亚洲五个样本、对性别及吸烟状况进行分层后的数据可能有指导意义。这五个样本分别来自北京(2个)、台北(1个)、首尔(1个)及韦洛尔(印度城市,1个)。基于这5个亚洲样本,氯氮平血药浓度达到≥350ng/ml时,不吸烟的女性患者剂量为145-189mg/d,吸烟的男性患者剂量为259-294mg/d。简言之,亚洲患者治疗有效时的氯氮平剂量通常在150-300mg/d之间。


然而,上述数据基于代谢水平中等、未使用酶诱导剂(吸烟除外)或抑制剂、非极端肥胖的个体。临床实际情况可能更复杂,为获得理想的疗效,剂量也应视患者的临床疗效灵活调整。例如,一些不吸烟的女性患者可能需要用到200mg/d,而吸烟的男性患者可能需要用到350mg/d。吸烟的女性患者与不吸烟的男性患者位于两者之间。


测定血药浓度意义重大


不同患者对氯氮平的代谢能力差异很大,慢代谢及超快代谢者客观存在,既可能与基因型有关,也可能由环境因素所致。上述5个亚洲样本中,约10%(2-13%)的患者似乎属于遗传性的氯氮平慢代谢者,只需要很低的剂量(如50-125mg/d)即可达到350ng/ml的血药浓度。


此外,一系列环境及个人变量可能造成表型转换,例如将一名基因型代谢能力中等的个体“变”为慢代谢或超快代谢者——


药物


氟伏沙明对氯氮平代谢的抑制效应尤其显著,可以将大部分患者变为氯氮平慢代谢者;如果无法测定氯氮平血药浓度,应永远避免联用氟伏沙明与氯氮平。环丙沙星及口服避孕药也可显著抑制氯氮平代谢。吩噻嗪类药物、三环类抗抑郁药及高剂量舍曲林也可能将患者转换为氯氮平慢代谢者。


丙戊酸可在一部分患者中抑制氯氮平代谢;韦洛尔样本中,基于氯氮平C/D估算,联用丙戊酸时,有的吸烟男性患者只需105mg/d的氯氮平即可达到治疗所需血药浓度。


肥胖


氯氮平主要储存在脂肪组织内,脂肪过多可减少氯氮平的清除。汇总分析4个报告体重数据的亚洲样本后发现,1.1%的患者由于极端肥胖而表现为氯氮平慢代谢。


感染


严重感染,或伴有全身表现(如发热或C-反应蛋白[CRP]升高)的严重炎症,也可造成氯氮平慢代谢。炎症可诱发细胞因子的释放,后者可抑制CYP1A2及其他CYP同工酶,升高氯氮平的血药浓度。很多医生并不了解,使用氯氮平患者的肺炎可能是致命的,因为肺炎还可导致氯氮平中毒。


因此,若患者被诊断为肺炎或其他严重感染及炎症,将氯氮平剂量减半或有助于避免氯氮平过量中毒。


酶诱导剂


当患者联用了强效酶诱导剂,如利福平、卡马西平、苯妥英或苯巴比妥,则可能变为氯氮平超快代谢者,所需要的氯氮平剂量也大大增加。


丙戊酸在一些患者中可能是氯氮平代谢酶的抑制剂,而在另一些患者中则可能是诱导剂。研究显示,当丙戊酸作为酶诱导剂时,其主要诱导去甲氯氮平代谢,但有时也可导致患者需要超高剂量的氯氮平。


其他


抑酸药奥美拉唑,以及一些绿叶菜如西兰花,可轻度诱导CYP1A2。烟草中的多环芳烃(PAH)可与芳香烃受体(AhR)结合,诱导CYP1A2的表达。烧烤食物中也含有PAH,但需要大量摄入才能达到每天吸烟的效果,影响相对较小。


值得注意的是,针对印度及斯里兰卡个体,大量摄入咖啡与CYP1A2表达被诱导相关,可能与咖啡的烘焙方式有关。基于韦洛尔样本的氯氮平C/D数据,一名氯氮平超快代谢者需使用1029mg/d的氯氮平,方可达到治疗所需血药浓度。该患者为不吸烟的女性患者,但每天摄入10杯咖啡,远高于其他患者,考虑其超快代谢与烘焙咖啡豆对CYP1A2的诱导效应有关。


总而言之,无论患者因基因型还是其他原因造成氯氮平慢代谢或超快代谢,测定氯氮平血药浓度仍是最好的临床手段。


亚洲患者建议低剂量起始,缓慢加量


亚洲患者使用氯氮平时,为预防心肌炎的发生,建议以12.5mg/d起始;若能耐受,第7天加量至50mg/d,第14天加量至100mg/d,第21天加量至150mg/d。达到稳态(5天)后,建议测定氯氮平波谷浓度,以实现个体化用药。


建议在开始使用氯氮平前确保CRP正常,否则潜在炎症可能对加量的安全性构成威胁。可每周同时测定白细胞计数及CRP水平,一旦发现CRP水平升高则应停用氯氮平,直至CRP复查正常,因为CRP升高可能是氯氮平所致炎症、甚至发展为心肌炎的先兆。


很多时候,患者在氯氮平加量的过程中正在联用其他的抗精神病药,因此推迟氯氮平加量对患者而言影响往往不大;若患者单药使用氯氮平,则可暂时加用另一种抗精神病药,直至确定患者能够耐受更缓慢的氯氮平加量过程。


有两项研究分别指出,氯氮平所致心肌炎属于超敏反应,与拉莫三嗪诱发Stevens-Johnson综合征类似,后者同样往往与加量过快有关。对于氯氮平慢代谢如联用丙戊酸者而言,正常的加量速度也可能导致心肌炎。关键在于,氯氮平如果加量过快,炎症则可能发生,表现为CRP升高,进一步抑制氯氮平代谢,形成恶性循环,升高患者发展为心肌炎的风险。在澳大利亚,氯氮平诱发的心肌炎发病率很高,部分原因可能即在于一些患者属于亚洲表型,但使用了针对白人的快速加量方案。


解读氯氮平血药浓度


临床医生务必了解,解读单次氯氮平血药浓度需小心,而多次测定所得到的模式则更容易解读。即便调整了一系列混杂因素,实验室、技术手段、自然变异等因素也可能导致结果之间存在差异。


导致门诊患者氯氮平血药浓度变异的最重要的原因是治疗不依从。基于一项针对住院患者的数据翔实的随机对照研究结果,本文作者认为,只有当氯氮平血药浓度波动达到2倍,才真正具有临床意义。例如,若某患者本次氯氮平血药浓度为500ng/ml,下次测定的结果不应>1000或<250 ng/ml,而从500降至400则很可能无明确临床意义。


结语


本综述建议,对于亚洲患者,即祖先起源于巴基斯坦至日本的个体(这一群体占全球总人口的一半),应使用白人患者一半的氯氮平剂量。


亚洲的精神科医师应鼓励其所在医院或机构,将氯氮平血药浓度测定纳入常规临床实践之中,此举有助于个体化用药。亚洲药厂应考虑研发规格较小的氯氮平剂型,这些剂型对于亚洲人起始使用氯氮平更合适。此外一般认为,350ng/ml为氯氮平治疗所需的血药浓度下限,但这一数值是否需要针对亚洲人进行调整,同样有必要加以澄清。


文献索引:de Leon J, Rajkumar AP, Kaithi AR, et al. Do Asian Patients Require Only Half of the Clozapine Dose Prescribed for Caucasians? A Critical Overview. Indian J Psychol Med. 2020;42(1):4–10. Published 2020 Jan 6. doi:10.4103/IJPSYM.IJPSYM_379_19


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