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梅尼埃病病因及病理机制假说,你知道多少?丨

2020-02-15 06:35 | 来源:未知 | 责任编辑:本站编辑

作者:陈钢钢

本文为作者授权医脉通发布,未经授权请勿转载。


关于梅尼埃病(MD)的病因及病理学机制假说较多,比较重要学说包括变态反应学说、自身免疫学说和遗传学说等。本文为大家一一介绍。

 

概述


梅尼埃病最主要的组织病理学改变为内淋巴积水(endolymphatic hydrops,ELH)。内淋巴液是由耳蜗血管纹及前庭暗细胞产生,经内淋巴管向内淋巴囊流动,最终在内淋巴囊被吸收。1938年最早由Hallpike教授报道了两例MD患者的颞骨解剖切片中发现了ELH的现象。而产生ELH的机制学说众多,综合而言,可能ELH是各种导致内淋巴稳态紊乱病因的共同结果。目前的数据认为ELH不仅存在于梅尼埃病,还可以存在于很多其他疾病中,如:外伤后、自身免疫性内耳病、梅毒、内淋巴囊肿瘤、耳硬化和内耳发育不良等,而且遗传和环境因素也会造成ELH。另外,研究还发现,MD患者无症状健侧耳发现ELH的比例为44-75%,组织解剖切片发现约30%的单侧MD患者存在双侧ELH。


关于MD的病因及病理学机制假说较多,比较重要学说包括:变态反应学说、自身免疫学说和遗传学说等。下文将详细介绍。



图1 MD的内淋巴积水示意图

 

变态反应


在国外的一项横断面调查中,有MD病史的人群其过敏性疾病的患病率是一般人群的三倍。在MD患者中,58%的患者有过敏史,41%的患者皮肤点刺试验阳性,43%的患者与对照组相比,免疫球蛋白E水平升高,提示过敏性炎症对MD患者存在影响。变态反应是如何参与MD的发病呢?目前考虑可能主要与I型免疫反应(由抗原刺激体液免疫系统,产生特异性IgE附着于肥大细胞,机体处于致敏状态,再接触抗原即可发病。)有关,但是对于I型免疫反应导致的内耳疾病病理机制尚不清楚。推测:


(1)内淋巴囊是变态反应的靶器官。抗原经血管进入内淋巴囊,刺激内淋巴囊内结缔组织肥大细胞脱颗粒,炎症介质释放,内淋巴囊滤过障碍,毒性代谢产物堆积,逆行干扰毛细胞正常功能。

(2)体内变态反应会释放组胺,引起内淋巴囊脉管扩张,导致内淋巴囊血管功能紊乱,致内淋巴液转运紊乱,从而产生内淋巴积水。

(3)免疫复合物沉积于内淋巴囊,产生炎症,导致渗透性增高及体液平衡破坏。文献报道梅尼埃病患者血清中循环免疫复合物沉积远大于正常人,约40%患者的内淋巴囊上皮下区有lgG沉积,其中80%的患者表现有双侧内淋巴积水。

(4)病毒抗原-变态反应机制,相较成人而言,儿童更易受到病毒感染,刺激咽部Waldeyer淋巴环,大量T细胞进入内淋巴囊,导致慢性炎症持续刺激。再通过组胺机制引起内淋巴囊致敏状态,直接或间接损伤内淋巴囊。


自身免疫


Bovo等报道6%的单侧梅尼埃病可能有免疫机制参与,双侧梅尼埃病中免疫机制参与发病的比例更高,可达16%。自身免疫性内耳疾病和MD可能具有重叠表型,一些免疫机制可能参与MD的病理生理学。已经有文献报道了相关证据,比如MD患者对类固醇治疗的敏感性,在部分MD患者血清中的发现自身抗体或抗内耳抗原的循环免疫复合物。自身免疫机制是如何参与MD的发病呢?首先,外界进入或内耳本身产生的抗原,刺激聚集在血管、内淋巴管和囊壁的免疫活性细胞产生抗体。之后抗原抗体复合物循环沉积,激活补体系统,导致炎症性组织破坏,引起内耳毛细血管扩张、通透性增加、血管纹分泌亢进,体液渗入膜迷路,导致内淋巴吸收功能障碍产生膜迷路积水,也有学者认为致敏T淋巴细胞介导的炎症反应也参与其中。


MD的遗传基础


MD存在遗传易感性。2.6%-12%的MD患者有遗传倾向。在芬兰和西班牙MD患者中观察到家族聚集性,兄弟姐妹的患病风险比一般人群高45倍。大多数家族性MD患者为常染色体显性遗传,但其遗传异质性可能是由于线粒体和隐性模式造成,在后代中有60%的外显率和预期表达,或表达出更严重的表型。已经有研究对MD的多个家族患者进行相关基因学研究,并且在一个瑞典大家族中定位了12p2.3位点,并筛选出两个候选基因(RERGL和PIK3C2G)。对FEX136A和DTNA两个基因的外显子测序也确定了两个致病突变。


病毒感染


通过正常人尸检研究发现前庭神经纤维及神经节均提取出单纯疱疹病毒的DNA片段,说明正常人体颞骨内可能长期存在单纯疱疹病毒“寄居”现象,而进一步的研究发现MD患者外淋巴液中可提取出单纯疱疹病毒抗体。但却没有直接的证据证明病毒感染与ELH相关。另外也有学者研究发现,MD患者行内淋巴囊手术后的内淋巴囊标本中,约78%的标本中可检出巨细胞病毒,而对照组行听神经瘤手术的标本中,则无一检出巨细胞病毒。内淋巴的流动将病毒带至内淋巴囊致其受损,液体内环境失衡,终致内淋巴积水。目前这一假说还等待进一步的研究证据支持。


内淋巴液循环障碍


内淋巴循环包括两种循环方式:(1)辐向式循环:指内淋巴液由暗细胞分泌,再由暗细胞吸收,这样内淋巴的循环只在暗细胞附近的区域形成局部环流。椭圆囊和三个半规管的内淋巴循环则可能是以辐射循环为主;(2)纵向流动循环:球囊斑内没有暗细胞,因此球囊的内淋巴只能来自其他器官的暗细胞分泌。耳蜗和球囊的内淋巴循环可能是以纵向流动为主。


内淋巴纵流中任何部位的狭窄或梗阻,如先天性狭窄、内淋巴囊发育异常、炎性纤维变性增厚等,或囊吸收障碍都可以导致膜迷路积水。Yazawa对79例MD患者进行了岩骨CT扫描研究,结果发现迷路后区发育不良,认为其可能是膜迷路积水的重要致病因素。耳科医师发现,MD患者的内淋巴囊腔内有细胞碎片堆积,上皮变性,纤维化、萎缩及囊腔消失。而动物实验中,通过各种方法(如机械性或化学性方法)阻塞内淋巴管或破坏内淋巴囊,可成功建立膜迷路积水的动物模型,也反过来验证内淋巴循环障碍可以导致ELH。


但在生理病理条件下,ELH的出现是一个缓慢的过程,可能需长达数年的时间。但如果内淋巴管被机械性突然阻塞,如头部创伤后的骨折所致的内淋巴积水发展则较快。研究发现,这种外伤性损伤可以导致分泌和吸收内淋巴的细胞生化异常,导致循环障碍。同时创伤可以引起耳石脱落移位,与细胞碎片一起,机械性或化学性阻塞内淋巴管囊,导致积水。另外,颅脑外伤后内耳出血,凝血块也可堵塞内淋巴管,形成积水。


解剖变异因素


大量针对MD患者的颞骨解剖、影像学研究发现:MD病人颞骨气化不良,Trautmann三角区面积缩小;前庭导水管短,面积缩小,外口缩小,乳突气化面积小等常见于MD患者。因此有学者认为前庭导水管狭窄可能是MD患者的常见特征。


膜迷路破裂学说


内外淋巴离子浓度不同,内淋巴为高钾,对神经组织有毒害作用;外淋巴离子浓度与脑脊液相似,为钾低钠高,给神经细胞提供适宜介质环境,膜迷路是内外淋巴之间存在的离子弥散屏障,互不相通。Lawrence于1959年提出“膜破裂及中毒论”,Schuknecht于1963年对这一理论进行补充,认为MD患者的眩晕发作与膜迷路破裂有关,用膜迷路破裂学说解释发作性眩晕及波动性耳聋。用动物实验证明积水时前庭膜膨胀,迫使前庭阶的外淋巴液逐渐流向鼓阶,前庭阶之钾离子高于鼓阶,两阶淋巴混合首先引起顶回神经纤维和毛细胞受损。


图 2 梅尼埃病膜迷路破裂学说示意图

    

Jahnke根据电镜观察,提出“弥漫性漏出假说”,即内外淋巴间由紧密闭锁状态转变成有漏孔结构,导致内淋巴液弥漫性漏出,不管是前庭膜破裂或漏出,内外淋巴液均发生混合,具有外淋巴特性的Nuel间隙及Corti隧道淋巴被内淋巴污染,使浸泡于外淋巴中的毛细胞及神经纤维收到化学性损伤,抑制感觉细胞兴奋,产生眩晕及听觉症状。数小时后,内外淋巴离子重新达到平衡,钾离子浓度降低,眩晕好转,眼震消失。


钙离子超载学说


Gottesberge等揭示积水动物模型电化学方面的变化,他们发现内淋巴积水后,蜗管之钾离子,钠离子和氯离子均无变化,但内淋巴电位EP下降,钙离子浓度增高10倍以上,提高了蜗管之渗透压,加重内淋巴积水,因而提出钙离子超载学说。临床使用钙拮抗剂氟桂利嗪治疗MD有效也反过来验证了该学说有一定道理。


细菌感染学说


中耳炎、耳硬化症,先天性梅毒的患者,可合并膜迷路积水,产生梅尼埃病症状。经中耳感染者引起单侧致病,而经血循环感染者致双侧发病。临床发现,部分慢性中耳炎患者可以出现波动性感音神经性聋,提示前者可引起内淋巴积水。慢性中耳炎的动物模型中可检出内淋巴积水。人颞骨组织病理学研究也证实,在耳源性或脑源性引起的化脓性或浆液性迷路炎中,内淋巴积水为一常见表现。推测:炎性物质或细菌毒素经圆窗膜或发育异常的内淋巴管或囊进入耳蜗,再经前庭膜或破裂的基底膜进入内淋巴,导致内淋巴电解质紊乱,渗透压改变,导致内淋巴积水。也有学者认为,细菌感染后,最初可能是细菌的直接作用或“炎性细胞免疫和微血管效应”,继而损害血管纹、暗细胞、内淋巴囊和内淋巴管,诱发积水。


另外,部分人群激素水平改变也可引起内耳稳态破坏,诱发ELH,如抗利尿激素(ADH)、水通道蛋白、肾上腺素、醛固酮、离子通道等。其中ADH主要作用于加压素-2受体,激活水通道蛋白-2,从而将水从肾集合管中输送到细胞内,调节体液平衡并维持系统渗透压稳定。当血浆渗透压不变时,主要是由内耳压力来控制血浆ADH的释放。ADH可能通过抑制内淋巴囊对水的重吸收,从而导致ELH。


 

参考文献:

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