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氯氮平相关强迫症状的治疗:实用建议

2020-02-15 06:35 | 来源:未知 | 责任编辑:本站编辑

医脉通编译,未经授权请勿转载。


Meta分析显示,精神分裂症患者共病强迫症(OCD)及强迫症状(OCS)的比例分别为13.6%和30.3%。第二代抗精神病药,如氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平,可导致药源性强迫症状,这一现象与抗精神病药“行为学毒性”的概念一致。


所有抗精神病药中,氯氮平与强迫症状的关联性最强。不同文献中,使用氯氮平患者存在强迫症状的比例存在差异,居中的数字是47%,高于奥氮平、利培酮等其他药物。氯氮平诱发强迫症状的确切机制仍不清楚,目前推测可能与该药很强的5-HT能阻断效应及相对较弱的多巴胺D2受体亲和力相关。目前,氯氮平诱发强迫症状的管理仍不明确。


研究简介


日前,加拿大英属哥伦比亚大学David D. Kim等针对氯氮平诱发强迫症状的个案报告完成了首项系统综述,共回顾了57篇研究文献、107例个案(75例新发+32例原有强迫症状恶化),并就管理给出了临床建议。该研究2月11日在线发表于Psychotherapy and Psychosomatics(影响因子 13.744)。


可能机制


据推测,氯氮平可能通过5-HT能拮抗效应诱发强迫症状。鉴于很多患者的强迫症状在氯氮平减量后得到改善,基于常识推断,高剂量的氯氮平似乎更容易诱发强迫症状。然而,氯氮平剂量与强迫症状严重度之间并未观察到显著的正相关,而很低剂量(100mg/d)的氯氮平也可在一些患者中诱发强迫症状。一种可能的解释是,氯氮平对于5-HT2受体的拮抗效应很强,即便是在低剂量下(< 200mg/d)。


事实上,对于一些使用低剂量氯氮平时出现强迫症状的患者,升高氯氮平剂量反而能改善强迫症状。这一现象可能与氯氮平剂量升高后对D2受体的拮抗效应增强有关。一方面,强迫症本身即与多巴胺能活动亢进相关;另一方面,联用抗精神病药对于难治性强迫症有效。然而,并非所有患者的强迫症状在升高氯氮平剂量后均有改善,联用其他D2受体拮抗剂(如利培酮、氨磺必利)也不一定总是有效。因此,相比于原发强迫症,多巴胺能在氯氮平所致强迫症状中扮演的角色可能没那么重要,具体机制仍有待进一步探讨。


管理


针对氯氮平所致强迫症状,第一轮使用SSRI或氯米帕明治疗效果不佳的比例为50.8%,与原发强迫症相当(40-60%);换用另一种抗抑郁药后有效率更低(18.2%),也与原发强迫症相似;治疗有效的预测因素同样与原发强迫症接近,包括相对年轻、自知力较好、存在禁忌观念(攻击、性和/或宗教主题)。


一个具有特异性的预测因素是,既往氯氮平治疗时长较短与治疗有效显著相关:分析显示,氯氮平治疗约8个月后出现的强迫症状可能对SSRI或氯米帕明反应不佳。这一点可以理解为,氯氮平长期治疗后,5-HT2受体已经下调,此时5-HT能抗抑郁药的起效空间有限。


对于第一轮治疗无效的患者,单纯降低氯氮平剂量,或在此基础上联用其他药物尤其是阿立哌唑,可能有效。阿立哌唑可部分激动突触后5-HT1A受体,增强5-HT能神经传递,本身即具有抗强迫思维及行为的作用。一项随机对照研究显示,相比于联用安慰剂,联用阿立哌唑可显著降低使用氯氮平患者的Y-BOCS评分。并且,阿立哌唑联合氯氮平也是难治性精神分裂症的有效治疗手段,还可减轻氯氮平的代谢副作用。


也有一些患者在氯氮平减量的基础上联用了其他抗抑郁药或D2受体阻断剂。然而如前所述,换用另一种抗抑郁药后的有效率仅为18.2%。联用与5-HT2A受体亲和力弱的抗精神病药(如氨磺必利)可能有效,但也可能升高锥体外系反应的风险。因此,对于第一轮使用SSRI或氯米帕明治疗效果不佳的患者,相比于其他一些药物,联用阿立哌唑配合氯氮平减量可能是更加安全有效的手段。


核心建议


首先,临床医生需要重点关注出现强迫症状时的氯氮平剂量及使用时长。具体推荐如下:


▲ 如果强迫症状(包括新发及原有症状加重)发生于氯氮平加量、剂量尚低时,可继续加量至目标剂量,同时密切监测强迫症状。如果强迫症状在更高的氯氮平剂量下仍未缓解,此时可联用SSRI、氯米帕明或阿立哌唑。


▲ 如果强迫症状(包括新发及原有症状加重)发生时氯氮平使用时间尚短(<8个月),可联用抗抑郁药或阿立哌唑。


▲ 如果强迫症状(包括新发及原有症状加重)发生时氯氮平使用时间已经较长(>8个月),本文作者建议联用阿立哌唑而非抗抑郁药。


▲ 联用抗抑郁药之前,医生应核对与治疗有效相关的因素。在氯氮平的基础上联用氟伏沙明时,应谨慎监测前者的血药浓度,因为后者可显著升高前者的血药浓度。


▲ 如果第一轮抗抑郁药治疗失败,本文作者建议停用该抗抑郁药并联用阿立哌唑,而非尝试另一种抗抑郁药。


▲ 如果联用阿立哌唑无效,可降低氯氮平剂量。


▲ 应在药物治疗的基础上提供认知行为治疗,用于存在难治或残留强迫症状者。


结语


简言之,氯氮平可诱发很严重的强迫症状,而诱发中重度强迫症状时的剂量差异很大,从100mg/d至900mg/d不等;出现强迫症状前的治疗时长同样差异很大,中位数为6个月,四分位距为2-24个月。既往已存在强迫症状(相比于新发强迫)、对强迫症状自知力差、存在活跃精神病性症状者强迫症状更重。


常用治疗策略包括SSRI、氯米帕明或阿立哌唑,通常配合氯氮平减量。抗抑郁药针对这些强迫症状的有效率为49%,而相对年轻、精神分裂症病程较短、氯氮平治疗时长较短、针对强迫症状的自知力较好、存在禁忌观念者使用抗抑郁药的有效率更高。若抗抑郁药治疗无效,随后降低氯氮平剂量可能有效。联用阿立哌唑,配合氯氮平减量(或不减量),可作为SSRI及氯米帕明之外的备选方案。


文献索引:Kim DD, Barr AM, Lu C, et al. Clozapine-Associated Obsessive-Compulsive Symptoms and Their Management: A Systematic Review and Analysis of 107 Reported Cases [published online ahead of print, 2020 Feb 11]. Psychother Psychosom. 2020;1–10. doi:10.1159/000505876


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