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请留意非布司他的超敏反应风险 | 用药知识

2020-02-18 06:35 | 来源:未知 | 责任编辑:本站编辑

医脉通编译整理,未经授权请勿转载。


一项针对美国老年人群的研究表明,首次接受非布司他可带来与别嘌醇相似的超敏反应(HSR)风险。


别嘌醇的HSR风险一直受到广泛关注,说明书中也对于超敏反应也进行了重要的提醒,如“皮疹发生率为3%-10%,可呈瘙痒性丘疹或荨麻疹,也可为水疱性反应。重症还可能发生其他过敏性反应,如剥脱性和紫癜性病变、多形性红斑等。一旦出现皮肤病变,应即停药”。


但是对于非布司他的不良反应,我们关注更多的可能是其心血管不良风险,超敏反应风险很少被提及和关注,说明书中也未像别嘌醇那样进行突出描述,因此非常容易被忽视。近期,一项发表于Ann Rheum Dis期刊(最新影响因子14.299)的研究表明,在美国人≥65岁的人群中,初次使用非布司他会带来与别嘌醇相似的超敏反应风险。虽然此项研究纳入的是老年美国人群,但对于我国的临床医生来说,同样具有参考意义。


研究背景


超敏反应本质上是异常的、过高的免疫应答,在降尿酸药物中,人们对于别嘌醇相关不良反应的关注较多。最近一项纳入我国台湾人群的研究显示,别嘌醇的初始使用而引发皮肤超敏反应的年发生率约为每4.68‰,女性、老年(>60岁)、肾脏或心血管共病以及初始剂量与风险增加相关。一项涉及新西兰人群样本的回顾性研究表明,较高的别嘌醇起始剂量与较高的别嘌醇过敏综合征(AHS)风险显著相关(AHS是一种严重的HSR),而HLA-B*5801基因阳性、汉族/欧洲血统和肾功能衰竭是AHS的潜在危险因素。


考虑到在美国人群中的相关研究很少,为此科研人员以秋水仙碱作为参照,探究了两种最常用的降尿酸药物——别嘌醇和非布司他的HSRs风险。


研究方法


本项研究样本来源于2006年至2012年的美国医疗保险受益人数据库,研究人员收集了参与者痛风(或高尿酸血症)相关治疗药物的初始处方信息(包括别嘌醇、非布司他或秋水仙碱)作为用药依据。以秋水仙碱作为参照,利用多变量校正的Cox回归分析来评估别嘌醇或非布司他与HSRs发生风险的关系,并利用5:1倾向评分匹配分析对别嘌醇和非布司他HSRs风险进行了直接比较。


此外,还对共病(冠心病、心衰、肾功能衰竭、肝病、糖尿病和恶性肿瘤)、性别、起始剂量和使用时间、合并其他药物(他汀类、β受体阻断剂、利尿剂、血管紧张素转化酶抑制剂)等因素与HSRs风险的关系进行了评估。


超敏反应的判断主要包括嗜酸性粒细胞增多症(ICD-9,288.3),HSR相关关节病(ICD-9,713.6),非特定药物、药用和生物制品的非特定不良反应(ICD-9,995.2),未分类的过敏反应(ICD-9,995.3)、其他过敏反应(ICD-9,995.0)。

别嘌醇、非布司他均与HSRs风险显著升高相关


本项研究共纳入参与者39261名,涉及别嘌醇/非布司他/秋水仙碱初始处方记录66178次,其中1038人发生HSRs,大多数(69%)发生在门诊。参与者年龄均≥65岁,平均年龄为77岁,50%为男性,77%为白人,查尔森合并症指数平均得分为2.6,其中30%合并糖尿病、21.6%合并充血性心衰、22.6%合并中度或严重肾病。


与秋水仙碱相比,别嘌醇(HR 1.32)、非布司他(HR 1.54)、非布司他+秋水仙碱的组合(HR 2.17)均与HSRs风险显著升高相关。


表1 别嘌醇、非布司他与超敏反应风险


HSRs风险,非布司他与别嘌醇相似


倾向评分匹配分析结果显示,就引发HSRs风险方面,非布司他与别嘌醇之间无显著差异(HR 1.25,P=0.14),不过f研究未对两类药物引发HSRs的严重程度进行评估。


表2 非布司他与别嘌醇HSRs风险比较


联合用药,HSRs风险更高:HSRs的粗发病率,别嘌醇为23.9/1000人年,非布司他为30.5/1000人年,而联合用药会令粗发病率更高:非布司他+秋水仙碱组合为56.8/1000人年,非布司他+秋水仙碱+别嘌醇组合为89.1/1000人年。


用药时间与HSRs风险


在别嘌醇或非布司他使用的前30天,HSRs的发生风险最高,粗发病率分别为73.9/1000人年和60.6/1000人年。而秋水仙碱的HSRs发生风险在120天内保持稳定,超过120天后略有下降。


别嘌醇起始剂量、持续时间、共病、性别与HSRs风险的关系


起始剂量:在仅限于别嘌醇使用者的多变量校正分析中,以初始剂量<200mg/d做参照,起始剂量≥300mg/d与HSRs风险增高显著相关(HR 1.27,P=0.0002)。


用药时间:以1-30天的使用时间做参照,更长的使用时间并未表现出风险进一步增加的倾向。


共病:在6种预先指定的共病(冠心病、心衰、肾功能衰竭、肝病、糖尿病和恶性肿瘤)中,研究发现糖尿病与HSRs高风险显著(HR 1.21)相关。


性别:女性用药者相比男性具有更高的HSRs风险(HR 1.32)。


本文小结


此项纳入近4万名美国老年参与者(年龄≥65岁)的研究表明,与秋水仙碱相比,初次使用别嘌醇和非布司他均与HSRs风险增加显著相关,并且非布司他与别嘌醇具有类似的HSRs风险(严重程度未做比较)。此外,起始剂量(≥300mg/d)、糖尿病、女性是别嘌醇引发HSRs的危险因素。


虽然本项研究纳入的是老年美国人群,但对于我国的医护工作者来说同样具有参考意义,当医生处方别嘌醇时,会格外留意HSRs风险并做好相关医嘱,而本项研究告诉我们,对于初次使用非布司他的患者(尤其是老年患者),这种风险同样不容忽视,并且用药前30天这种风险可能最大。


参考资料:

[1]Singh JA,Cleveland JD.Hypersensitivity reactions with allopurinol and febuxostat: a study using the Medicare claims data[J].Ann Rheum Dis.2020.DOI: 10.1136/annrheumdis-2019-216917.

[2]非布司他说明书.

[3]别嘌醇说明书.


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