| 欢迎来到家庭医生网! 请登录   免费注册
首页 > 保健 > 生理疾病 > 医学课堂 > Diabetes Care:SGLT-2i的心肾获益,源于对细胞的“欺

Diabetes Care:SGLT-2i的心肾获益,源于对细胞的“欺

2020-02-29 06:35 | 来源:未知 | 责任编辑:本站编辑

医脉通编译整理,未经授权请勿转载。

 

有学者提出,钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂(SGLT-2i)带来心肾获益,可能是因为其令细胞“相信自己处于禁食和低氧状态”。

 

在大规模随机对照试验中,SGLT-2i在心血管保护方面可降低心力衰竭住院和心血管死亡风险;在肾脏保护方面可降低终末期肾脏、肾脏死亡、肾透析或肾移植事件风险等。其对于心、肾的保护作用远远超出了其对于血糖的影响。考虑到其他具有更强降糖作用的药物并未表现出类似的获益,因此用“降血糖”来解释SGLT-2i带来的心肾获益显然并不准确。

 

通过“欺骗”带来的心、肾脏保护作用

 

1.SIRT1、AMPK和自噬的重要作用

 

进入正题前,我们有必要先了解一下SIRT1、AMPK和自噬。

 

当细胞感受到饥饿的压力时,会激活转录程序以应对低营养的条件,作者称之为“空腹转录模式”。其中,SIRT1和AMPK是作为低能量传感器(low-energy sensors)可起到关键作用的酶。

 

SIRT1和AMPK的作用:SIRT1可通过增强抗氧化活性来减轻氧化应激,也可直接减弱炎症反应以及杀伤力。AMPK可保护线粒体功能,减少活性氧的形成,并减弱由此产生的促炎症和促凋亡反应。此外,这两种酶都有助于机体适应低能量状态。并且,除外营养缺乏,SIRT1和AMPK被激活的途径还包括缺氧、活性氧、受损的细胞器、错误折叠的蛋白质等。

 

自噬的作用:SIRT1/AMPK信号传导也激活了自噬功能。自噬是一种溶酶体介导的降解途径,可清除潜在的危险成分并回收细胞成分。自噬功能可清除受损的线粒体和其他功能失调的细胞器,也可直接减少氧化和内质网应激,减弱可导致细胞功能障碍和死亡的炎症反应,进而保持细胞内稳态。与SIRT1/AMPK信号传导类似,自噬是也是受营养、氧化和其他形式的细胞应激诱导的。

 

2.2型糖尿病患者中SIRT1/AMPK信号传导及自噬受到抑制

 

上文中我们提到,SIRT1/AMPK信号传导会在营养缺乏状态下被激活,因此在营养过剩的2型糖尿病(T2DM)患者中显然是被抑制的。而SIRT1/AMPK信号传导和自噬通量的受损已被证实与T2DM患者心脏和肾脏疾病有关。

 

具体来说,SIRT1/AMPK信号传导和自噬的受损会促进心肌细胞功能障碍和炎症的发展,此外,SIRT1/AMPK信号传导和自噬的抑制与糖尿病肾病的发展有关(特别是足状突细胞的损伤可导致蛋白尿和近端、远端肾小管功能紊乱)。

 

有趣的是,SGLT-2可被环境中的葡萄糖激活作为能量过剩的传感器,SGLT2的活性与肾脏自噬前信号的强度呈负相关,而高水平的肾小管葡萄糖状态会促进SGLT-2的表达,但降低SIRT1,这种有趣的逆关系支持了一种可能性:针对SGLT-2水平的药理学调节可能是有效的切入点,来调节能刺激自噬通量并使细胞应激减弱分子的活性。

 

3.SGLT-2i通过诱导细胞的“禁食状态”带来心、肾保护

 

作者认为SGLT-2i之所以带来心肾保护,是因为其诱导了一种“空腹转录模式”,这种模式模拟了细胞对待饥饿时候的反应。简单来讲,就是欺骗细胞,让其相信自己处于禁食和低氧状态,进而激活AMPK、SIRT1和自噬。

 

SGLT-2i在激活SIRT1/AMPK信号传导的同时抑制了Akt/mTOR信号传导,并且促进自噬,而这个过程并不会受到葡萄糖或胰岛素的影响。这会带来诸多好处,比如使得机体氧化应激减少、线粒体结构和功能正常化、抑制炎症、降低冠状动脉微血管损伤、减弱心肌病发展等。

 

AMPK和SIRT1相互作用的增强也为SGLT-2i改善肾小球和肾小管损伤、减轻炎症以及减缓肾病的发展奠定了基础。AMPK和SIRT1的激活也可直接增强肾小管-肾小球反馈,而这也与SGLT-2i改善肾小球超滤的作用有关。此外,AMPK、SIRT1的激活和自噬通量的增加也与离子交换剂(ion exchangers)的下调有关,而有研究证实离子交换剂会诱发糖尿病心脏和肾脏疾病发病。


 图1 SGLT-2i诱导空腹转录是带来心肾获益的基础


支持这个假设的分子基础

 

首先,SGLT-2i会导致尿液中热量的减少,而糖尿症伴随着胰高血糖素合成的减少,脂肪酸氧化的增加,脂肪组织库存减小。从这个角度来看,因使用SGLT-2i增加的酮体实际上并不是有效的燃料来源,而是一种类似于禁食转录状态的生物标记。

 

其次,SGLT-2i不仅在欺骗细胞相信自己在禁食,而且还在骗它们处于低氧状态。低氧状态(与营养剥夺类似)会刺激AMPK和SIRT1。后者在一定条件下激活低氧诱导因子-2α(HIF-2α)和低氧诱导因子-1α(HIF-1α),而这些是促红细胞生成素合成的主要刺激因子。

 

因此,SGLT-2i引起的红细胞增多可能是增强SIRT1信号传导及其器官保护作用的生物标志物。这样就解释了,为什么在中介效应分析中,红细胞增多症是SGLT-2i在大规模试验中减少心力衰竭事件作用的最有力预测因子。

 

再次,二甲双胍也可通过激活AMPK、SIRT1和抑制Akt/mTOR激活自噬,并且实验模型表现出了心脏和肾脏保护作用,在队列研究中表现出了对于心力衰竭和肾病的积极影响。因此,二甲双胍和SGLT-2i作用机制的重叠(AMPK/SIRT1激活和自噬)可能解释了为什么在接受二甲双胍的患者中联合SGLT-2i,相关益处并没有预想的大。

 

而与SGLT-2i激活HIF-1α不同的是,二甲双胍会抑制HIF-1α,这一作用可能解释了为什么二甲双胍会适度降低红细胞比容,而SGLT-2i会诱导红细胞增多。不过,由于HIF-1α和HIF-2α诱导自噬的方式似乎与AMPK无关,因此SGLT-2i增强HIF-1α/HIF-2α信号传导可能会进一步增加AMPK/SIRT1已经增强的自噬通量。因此,SGLT-2i会带来更为显著的心肾获益。

 

观念的转换——对于SGLT-2i的新认识

 

本文提出SGLT-2i的心肾获益可能与诱导细胞进入“空腹转录模式”有关,并提出了一些分子层面的证据。最后作者提到,无论真正的机制如何,对于医师而言,更重要的是要认识到SGLT-2i并非仅仅是可降低血糖的药物,实际上是它是一种器官保护剂,除外降糖,此类药物还能带来更广泛的作用。

 

医脉通编译整理自:Milton Packer. SGLT2 Inhibitors Produce Cardiorenal Benefits by Promoting Adaptive Cellular Reprogramming to Induce a State of Fasting Mimicry: A Paradigm Shift in Understanding Their Mechanism of Action[J].Diabetes Care 2020 Mar; 43(3): 508-511.https://doi.org/10.2337/dci19-0074


上一篇:首发精神病患者何时才能停药?六条核心建议
下一篇:首份新冠肺炎逝者尸解报告发布!COVID-19主要引起

启示:本站所刊部分图文来源于网络,作者姓名及地址不详,请相关作者与本站编辑部联系,以便奉寄稿酬。
投稿、删稿及商务合作,请致电:0791-83888888、qq:2096788888、邮箱:tougao@jthysh.com。

寻医问药,问问邵大夫就知道!(只需注册,10分钟即可回答)



患友交流

13,865篇看病经验

更多>>
小孩5岁了经常不拉大便
2017-07-22 回复() | | 评论
手起倒刺指甲变形是什么原因?宝宝可能是存在缺锌、缺钙的情况,建议及时给宝宝检查一下微量元素看看。在进行微量元素的检查之后,根据情况适当的进行补充,此外出现倒刺时需要注意避免经常的使用手指牵拉,以免造成皮肤的损伤,导致出现炎症感染
2017-07-22 回复(1) | | 评论
包皮过长要怎么办呢?必须要手术吗?包皮过长易引起包皮垢存留,可能引起龟头炎,也是很多妇科疾病的诱发因素之一。包皮过长一般建议手术治疗,包皮环切术操作简单,恢复较快,是常用手术。或者用环切缝合器,手术效果也较好。如果暂时不手术可经常翻开
2017-07-22 回复(1) | | 评论
经常流鼻血是不是上火?根据您所说的情况来看,流鼻血,中医叫鼻衄病,除了因肺火、肝火、胃火上逆引起以外,另外气虚不摄,气不摄血也可能引起此病。建议作一下鼻腔镜、血常规等相关检查排除器质性疾病后经中医师把脉看舌等检查并诊断为气
2017-07-22 回复(1) | | 评论
宝宝吃奶粉大便不成形要怎么办呢?孩子出现的症状可能是患有乳糖不耐症,由于母乳中含得乳糖浓度太高,导致孩子的大便次数多,且不成形等,但孩子的食欲、睡眠、精神等一般情况都好。建议你将孩子的大便或母乳带去医院化验,以确诊。可以给孩子喝低乳
2017-07-22 回复(1) | | 评论
每天早上刷牙的时候都会恶心与呕吐,是什么原因?根据你的描述初步考虑为咽炎的可能性较大,建议注意饮食,禁食辛辣生冷食物。
2017-07-22 回复(1) | | 评论
胃寒能不能吃萝卜、吃了有什么害处吗?吃萝卜可起到一个顺气,健胃,清热解毒的我,日常可用猪排骨,年肉炖萝卜汤喝,不管是白萝卜,还是红萝卜都适合女性多吃,但因为白萝卜属寒凉之物,因此对于有胃寒的女性不要多吃、有胃寒要注意的是平时要注意保暖、
2017-07-22 回复(1) | | 评论
咳嗽时有小便憋不住要怎么办呢?咳嗽小便会夹不住这种情况属于应力性尿失禁,是由于尿道括约肌松弛,当患者咳嗽、大笑、打喷嚏等使腹压突然升高时,尿液可不自主排出,多见于中老年人尿道括约肌退行性变引起,可以进行骨盆底肌肉训练来缓解。另外可
2017-07-22 回复(1) | | 评论
乳房感觉有肿块需要做什么检查呢?你这种情况考虑为乳腺增生的可能,建议你去医院乳腺科做个乳腺B超检查,根据结果再对症治疗。最好是在月经后的3-7天去检查,这样结果更精确点。另外要保持心情愉悦,避免生气发怒。
2017-07-22 回复(1) | | 评论
远视散光弱视按摩有效果吗?远视散光弱视按摩有效果,不过还需要验光配镜的,儿童有视疲劳,不管散光度数大小,都需要散瞳验光,配戴适宜的矫正眼镜。原则上全部散光度数都要矫正。
2017-07-22 回复(1) | | 评论

我来说两句

对《Diabetes Care:SGLT-2i的心肾获益,源于对细胞的“欺》进行评论已有条评论,查看评论

验证码:
看不清?点击更换
点击图片更换
匿名?
 发表评论后需要审核才可显示

权威专家观点

关注家人健康,远离烟草危害

家庭医生报