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达比加群酯二级预防儿童静脉血栓栓塞的安全性

2020-03-05 06:35 | 来源:未知 | 责任编辑:本站编辑

医脉通编译整理,未经授权请勿转载。


静脉血栓栓塞(VTE)在儿童中具有相当高的发病率和死亡率。预防儿童继发性静脉血栓栓塞对临床医生来说是一个挑战,因为随着年龄的增长,儿童凝血系统逐渐成熟,这不仅会影响静脉血栓栓塞的复发风险,还会影响药代动力学和对抗凝剂和抗血小板治疗的反应。


当前儿童VTE二级预防的护理标准(SOC)包括低分子肝素(LMWHs)或口服维生素K拮抗剂(VKAs),主要取决于首次VTE事件的原因和危险因素,反复发作VTE会加剧抗凝的强度和持续时间。但是,当前的SOC因所用的抗凝剂不同各有局限性。


达比加群酯可以克服儿童VTE的SOC局限性,达比加群酯是一种直接口服的凝血酶抑制剂,被证明对成人VTE的治疗和二级预防有效。此外,先前的达比加群酯治疗儿童VTE的2期试验已经报告了与成人相似的安全性和药代动力学/药效学关系。在这项开放标签的3期试验中,报告了达比加群酯对<18岁儿童VTE的二级预防的第一批安全性数据,以及在这种情况下针对年龄和体重进行剂量调整的适用性。


关键点


很少有儿童使用达比加群酯儿科制剂预防继发性VTE。

使用达比加群酯预防继发性VTE,很少有儿童经历重大或临床相关的非重大出血事件。


研究方法


这项开放性、单臂、前瞻性队列研究是第一个3期安全性研究,旨在描述达比加群酯预防儿童继发性VTE的结果。符合条件的儿童按年龄分为3组:12~18岁(不含18岁)组、2~12岁(不含12岁)组以及3个月~2岁(不含2岁)组。他们是SOC≥3个月或者在DIVERSITY试验(NCT01895777)中接受了完整的达比加群酯或SOC治疗并有尚未解决的临床血栓形成危险因素、需要进一步抗凝治疗的VTE确诊患者。儿童接受12个月达比加群酯治疗,如果确定的VTE临床危险因素得到解决,则可以缩短治疗时间。主要终点包括VTE复发、出血事件以及6个月和12个月时的死亡率。


根据儿童的年龄,给予了不同剂型的达比加群酯。8至<18岁的患者服用胶囊,8岁以下的患者(或8至<12岁无法吞咽胶囊的患者)服用小丸;口服液体制剂适用于年龄大于3个月至小于12个月且无法吞咽颗粒的患者(但该试验中最终没有患者需要口服液体制剂)。所有患者在试验结束时均停用达比加群酯,如果继续需要抗凝治疗,则转为SOC。


在完成试验治疗后,对患者进行了28天的随访。应根据剩余的访视时间表对过早中断试验治疗的患者进行随访,直到试验结束或至少持续28天。因此,过早终止试验治疗并至少随访28天的患者不被视为过早终止试验。按计划完成试验治疗但随访时间少于28天的患者被视为试验终止,但治疗未终止。由于解决了潜在的危险因素而终止试验治疗的患者不被视为过早终止治疗。患者分组情况见下图:



研究结果


共有203名儿童接受了达比加群酯治疗,中位暴露时间为36.3周(范围为0-57周)。在试验期间,有32名儿童的危险因素得到解决,导致治疗中断。203名儿童中有56名(27.6%)提前终止治疗,有24名儿童(11.8%)过早终止了该试验(28天的随访期未按计划完成)。只有4名患者过早终止了治疗和试验。其他所有中止试验的患者均按计划提前完成了治疗期,但在随访(治疗后)期间中止了试验。203名患者中的171名(占84.2%)和32名(占15.8%)分别服用了胶囊剂和颗粒剂。


203名儿童中有2名(1.0%)经历了治疗性VTE复发,有3名(1.5%)经历了重大出血事件,2名(1.0%)报告了临床相关的非重大出血事件,以及37名(18.2%)轻型出血事件,没有因治疗死亡患者。在162名最近一次VTE为深静脉血栓或中央静脉血栓的儿童中,有2名(1.2%)患深静脉血栓后综合征(Postthrombotic Syndrome,PTS)。



203名儿童中有152名儿童报告了不良事件(74.9%),最常见的是鼻咽炎(16.7%)、头痛(16.3%)和腹痛(10.3%)。有25名发生了严重不良事件(12.3%)。12名(5.9%)报告了导致治疗中断的不良事件。


药代动力学/药效学曲线显示达比加群总血浆浓度与稀释凝血酶时间(dTT)和蛇静脉酶(蛇毒)凝血时间(ECT)之间呈线性关系,达比加群总血浆浓度与活化部分凝血活酶时间(APTT)之间呈非线性关系。在治疗期间,有26.1%的患者进行了剂量调整(增加或减少剂量)。



研究结论


该试验首次描述了18岁以下儿童采用达比加群酯进行VTE二级预防的临床结局。在这种情况下,观察到达比加群酯治疗期间复发性VTE的发生频率较低,几乎没有重大出血事件或临床相关的非重大出血事件。在该研究中,使用达比加群酯治疗时出现新诊断的深静脉血栓后综合症发生率为2/162(1.2%)。药代动力学/药效学分析表明,剂量调整对总体暴露的影响很小,因此,在不监测达比加群血浆水平的情况下,在儿科患者中根据年龄和体重进行剂量调整是适当的。


总之,该试验表明,采用达比加群酯的儿科制剂对>3个月至<18岁、持续存在VTE危险因素的儿童进行VTE二级预防具有良好的安全性。


参考文献:Leonardo R. Brandão, Manuela Albisetti, Jacqueline Halton, et al. Safety of dabigatran etexilate for the secondary prevention of venous thromboembolism in children. Blood. 2020;135(7):491-504.


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