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达雷妥尤单抗单药治疗能否延缓中/高危SMM的进展

2020-03-05 06:35 | 来源:未知 | 责任编辑:本站编辑

医脉通编译整理,未经授权请勿转载。


冒烟型多发性骨髓瘤(SMM)是多发性骨髓瘤(MM)的无症状前兆阶段。目前,SMM患者的治疗主要是积极监测,直至进展为MM。SMM具有高度异质性,进展为MM的风险不一致,然而大多数中/高危SMM终将进展为MM。多项研究显示,早期干预可能给中/高危SMM患者带来临床获益,但目前尚无可选的治疗药物。


达雷妥尤单抗(Daratumumab)是一种人源化、抗CD38 IgG1κ单克隆抗体。GEN501研究和SIRIUS研究显示,达雷妥尤单抗能够使复发难治性MM患者实现深度、持久的缓解,且具有良好的安全性。基于此,研究者启动了一项随机、开放、多中心的Ⅱ期临床研究——CENTAURUS研究,旨在探索达雷妥尤单抗在中/高危SMM患者中的疗效与安全性,以期延缓中/高危SMM向MM进展。


研究方法


1. 患者入组标准


≥18岁、确诊为中/高危SMM时间<5年,东部肿瘤协作组(ECOG)评分为0分或1分。中/高危MM是指骨髓浆细胞(PCs)≥10%或<60%,且至少满足以下任意一条:血清M蛋白≥3 g/dl(IgA≥2 g/dl),尿M蛋白>500 mg/24h,异常轻链(FLC)比例<0.126或>8,同时血清M蛋白为1~3 g/dl;或血清FLC绝对值≥100 mg/L,同时异常FLC<0.126或>8(方案修订后添加的标准)。


2. 关键排除标准


存在至少一项2014年国际骨髓瘤工作组(IMWG)标准中定义的SLiM-CRAB典型骨髓瘤事件,包括骨髓PCs≥60%、异常轻链比值≥100、骨骼磁共振成像(MRI)发现1个以上病灶、血钙升高、肾功能不全、贫血、骨病、预处理临床实验室检查结果表明临床相关器官功能障碍(中性粒细胞绝对值<1.0×109/L,血小板<75×109/L,天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶>2.5倍正常值,总胆红素>1.5倍正常值),以及原发性全身性AL(免疫球蛋白轻链)型淀粉样变。此外还排除同时使用双膦酸盐治疗的SMM或MM患者。


3. 治疗


将123名患者随机分为3组(1:1:1),分别接受长疗程高强度、长疗程中等强度和短疗程达雷妥尤单抗治疗。达雷妥尤单抗16 mg/kg静脉注射,8周为一个周期。长疗程高强度组:在治疗的第1周期,每周注射1次达雷妥尤单抗;第2、3周期每2周注射1次;在第4~7周期每4周注射1次,在8~20周期,每8周注射1次。长疗程中等强度组:第1周期每周注射1次,在第2~20周期,每8周注射1次。短疗程组:患者只接受1个周期治疗,每周注射1次达雷妥尤单抗。患者一直接受随访直至疾病进展,持续监测至研究结束(自最后1例患者接受达雷妥尤单抗治疗,已有4年)。


图 研究流程


4. 治疗终点与评估


共同主要终点为完全缓解(CR)率和每患者年疾病进展(PD)/死亡率。CR率是指达到≥CR(CR或严格意义的CR)患者的比例。CR率的初步评估在最后一位患者随机化入组后进行。PD/死亡率是指进展为MM或死亡的患者人数除以所有患者每患者年的无进展生存期(PFS)总持续时间。次要终点包括总缓解率(ORR)、PFS、总生存(OS)和生化或诊断(BOD)PFS。


研究结果


1. 有效性


两次随访截止前,所有组均未达到CR率>15%。延长随访时间(临床截止日期2018年6月29日)后,长疗程高强度组、长疗程中等强度组和短疗程组的ORR分别为56.1%(90%CI:42.1–69.4%)、53.7%(90%CI:39.8–67.1%)和37.5%(90%CI:24.7–51.7%)。截止2018年6月29日,长疗程高强度组、长疗程中等强度组和短疗程组分别有5例(12.2%)、7例(17.1%)和10例(24.4%)患者经历疾病进展。


长疗程高强度组、长疗程中等强度组和短疗程组的每患者年PD/死亡率分别为0.055(80%CI:0.014–0.096)、0.102(80%CI:0.044–0.160)和0.206(80%CI:0.118–0.295);延长随访期后分别为0.059(80%CI:0.025–0.092)、0.107(80%CI:0.058–0.155)和0.150(80%CI:0.089–0.211)。


图 ORR和PD/死亡率


截止2018年6月29日的临床截止日期,所有治疗组均未达到中位PFS(mPFS)。长疗程高强度组、长疗程中等强度组和短疗程组的12个月PFS率分别为95.1%(90%CI:85.0-98.4%)、87.5%(90%CI:75.7-93.8%)和84.0%(90%CI:71.0-91.5%);24个月PFS率分别为89.9%(90%CI:78.5–95.4%)、82.0%(90%CI:69.0–89.9%)和75.3%(90%CI:61.1–85.0%)。长疗程高强度组和长疗程中等强度组的mPFS尚未达到,而短疗程组的mPFS为15.1个月(90%CI:11.6-23.3)。OS数据尚不完整,随访还在进行中。


图 PFS


2. 安全性


安全性分析包含122名患者。截至2018年6月29日,长疗程高强度组和中等强度组的所有患者,短疗程组92.5%的患者发生不良事件(AEs)。最常见的治疗时出现的AEs(TEAEs)包括疲劳、上呼吸道感染、咳嗽、失眠、头痛、腹泻、关节痛和恶心。在所有治疗组中,≥10%的患者没有发生血液系统TEAE。长疗程高强度组、长疗程中等强度组和短疗程组的3/4级TEAE发生率分别为43.9%、26.8%和15.0%;严重AEs发生率分别为31.7%、14.6%和10.0%。最常见的3/4级TEAE是高血压和高血糖。3/4级TEAE感染发生率≤5%。


讨论


在临床试验截止时,CR率>15%的主要终点没有达到,这表明达雷妥尤单抗单药治疗可能不足以根治SMM。然而,PD/死亡率和ORR数据表明达雷妥尤单抗单药具有SMM治疗活性。此外,PFS数据表明,与短期给药相比,达雷妥尤单抗单药治疗可延缓疾病进展。总之,对于中/高危SMM患者,达雷妥尤单抗单药治疗具有活性,且患者可耐受。


参考文献:Landgren CO, Chari A, Cohen YC, et al. Daratumumab monotherapy for patients with intermediate-risk or high-risk smoldering multiple myeloma: a randomized, open-label, multicenter, phase 2 study (CENTAURUS) [published online ahead of print, 2020 Feb 5]. Leukemia. 2020;10.1038/s41375-020-0718-z. doi:10.1038/s41375-020-0718-z.


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