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对子宫内膜异位症认识的历史、现状与发展

2020-03-06 06:35 | 来源:未知 | 责任编辑:本站编辑

作者:郎景和,中国医学科学院,北京协和医学院


早在100年以前,伟大的医学家、医学教育家威廉·奥斯勒就曾经指出:你懂得了子宫内膜异位症,就是懂得了妇科学。对于子宫内膜异位症(内异症)认识深刻之至,振聋发聩!
内异症是妇科的常见病、多发病,有10%~15%的育龄女性一生中会遭遇,近年发病率上升,被称为“现代病”;内异症引起盆腔痛和不孕,严重影响女性的健康和生活质量,甚至被称为“良性癌”;内异症病变广泛,形态多样,极具侵袭和复发性,是难治之症。
对于内异症,我们还有很多问题,面临很多挑战。复习历史,审视现在,展望未来,是很有趣也很有意义的。


1  回顾历史


内异症是个古老而又年轻、颇为复杂、令人迷惑不解的特殊疾病。已经有300多年历史。1860年,德国病理学家Rokitansky首先描述了这个疾病。1885年,Bett正式命名Endometriosis。1920年,Cullen描绘的内异症的部位分布图,完善至极。最值得称道的当然是Sampson(1873—1946),他在1921年首先报道了当时最多的内异症——卵巢内异症囊肿,并且命名为巧克力囊肿(chocolate cyst);提出了经血逆流的种植学说;还指出了内异症恶变的可能性及诊断标准。
到了20世纪,对内异症的认识有了很大的发展,但是还有很多问题没有解决,我们甚至开始质疑Sampson的发病主导理论是否正确、是否全面,因为它不能解释,为什么经血逆流是个常见,甚至是个生理现象,而只有10%~15%的女性发病,不能解释多处的,特别是远处的转移。那么内异症到底是一种什么疾病呢?


2  子宫内膜异位症是一种什么疾病


可以认为内异症是种“怪病”。1998年,在魁北克的国际子宫内膜异位症大会(WEC)上,提出来内异症是一种:遗传性疾病、炎症性疾病、免疫性疾病、出血性疾病、激素依赖性疾病、器官依赖性疾病。2009年,我们又提出:内异症是一种子宫内膜疾病、干细胞疾病、瘤样病变或类肿瘤疾病。2012年又提出来:内异症是一种慢性病,是一组综合征。
我们都在探索内异症到底是种什么病,到底为什么会发病。就以经血逆流种植学说而论,最常见的腹膜型或者卵巢型之发生,子宫在位内膜必须要有4个基本条件:必须能够通过输卵管到腹腔,组织碎片必须是活的,必须有能力种植到盆腔或者器官上,必须符合以上的解剖学分布。腹腔的环境、腹腔的一些细胞因子、腹膜的细胞外基质都是一种抵御与屏障。因此,异位的内膜在盆腹腔能够成为病变,必须经过黏附、侵袭和血管形成的“三部曲”,得以达到“生根、生长、生病”。这其中,在位内膜的分子生物学特点起到重要作用,其他的激素、免疫等因素只是影响内膜命运或者是否能在异地容受的附加条件。我们甚至可以说,在位内膜是种子,异地是土壤;种子是根源,其他的各种因素是阳光、雨露,是条件。因此,在位内膜是决定因素,这就是“在位内膜决定论”。
在位内膜是异位症的根源,是源于在位内膜的干细胞,子宫内膜基底层的干细胞具有无限的增殖潜能和多能分化特性,比如子宫内膜的周期性再生与重建。以此,可以解释临床上表现的红色病变、蓝色病变和白色病变,可以解释各部位内异症的发生。
在位内膜决定论可提供发病机制认知的“一元化”,诊断的“生物学化”和治疗的“源头化”。推动了内异症的基础与临床研究进展。


3  三大症状和体征——疼痛、包块和不孕


3.1    疼痛    80%以上的患者有疼痛,包括痛经、慢性盆腔痛、性交痛、排便痛和其他不同形式的疼痛。
疼痛是个复杂的心理生物学过程和个体主观感受,对其测量、评估尚有困难,各种方法未臻完善。我们对各种疼痛与不同类型、不同解剖部位内容的关系进行了研究,深入探讨神经解剖机制,进一步探索其在内异症疼痛发生中的地位和作用。认为疼痛与病灶部位、疾病程度并不完全平行,通过盆腔检查、超声检查和腹腔镜的检查,基本可以认为疼痛与盆腔粘连的严重程度和深部结节型内异症,特别是阴道直肠隔内异症关系密切。迄今,疼痛和生育都还没有列入到内异症临床(r-AFS)中来,有待进一步补充完善。

3.2    结节和包块    绝大多数内异症都有结节或者包块,甚至可以在身体的任何部位。于此,我们可以把内异症分为腹膜型、卵巢型、深部浸润型和其他部位的4种类型。
腹膜型内异症是最常见的一种内异症,病变广泛分布在盆腹腔腹膜,主要在接近附件的盆腔腹膜、宫骶韧带和直肠子宫陷凹的腹膜表面上。典型的病变是皱缩的紫色或黑色的斑节,腹腔镜的观察使其对病变的认识愈加全面精细。
卵巢内异症也很常见,可以称谓巧克力囊肿(chocolate cyst),分为Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb、Ⅱc型。
深部浸润型内异症(DIE)很重要,其他部位的内异症各有其突出特点。诚如上述,身体的绝大多数部位都可以发生内异症,对于相关症状的重视,如与经期相伴的疼痛和出血(尿血、咯血、便血),提示泌尿道、呼吸道和消化道内异症之可能。剖宫产的增加致使腹壁瘢痕内异症增加,也不乏遇见会阴切口部位的内异症者,都表现出具有系统和组织部位病灶的特异性。

3.3    不孕    内异症与生育和不孕有密切关系,内异症是不孕的重要问题。25%~50%的育龄女性会罹患内异症,30%~50%的内异症女性合并不孕。不孕女性合并内异症的发生率是一般育龄女性的6~8倍,而且有明显的反复性或者早期流产的倾向。
内异症所致不孕和流产的原因复杂、多样,从炎症、粘连,到局部环境和不良因子的影响;从不良卵泡排卵障碍、输卵管的拾卵和受精卵的输送不良,到低质量的胚胎、子宫内膜免疫容受和种植低下。所以内异症造成不孕和流产成为一个很严重的、复杂的问题。
美国学者Adamson和Pasta提出的内异症生育指数(EFI),比较全方位的分析了内异症不孕的各种因素,从而进行有针对性的调整,以期改善内异症所致不孕的诊治方法和结果。


4  三个要害问题,三个难题


即深部浸润型内异症(DIE)、内异症的复发及内异症的恶变。

4.1    深部浸润型内异症    绝大多数DIE位于后盆腔,如宫骶韧带、直肠子宫陷凹、阴道直肠隔、阴道穹隆以及结直肠壁,其他部位如输尿管、膀胱的DIE比较少见,所以焦点集中在后盆腔的DIE上。这是当前内异症处理的棘手问题,是国内外内异症和慢性盆腔痛大会的重点议题。
对于常见的阴道直肠隔DIE的发生,比利时学者Donnez为代表的理论是米勒管残迹化生学说,类似于腺肌瘤的病变。也可能就是盆腔最低处的阴道直肠隔的腹膜型内异症结节,其表面为假腹膜所遮盖。这种DIE常常累及直肠,我们又将之分为单纯型、直肠型和穹隆型。可以结合腹腔镜或者结肠镜共同观察加以确定,这一分类便于对其处理的选择。
DIE的诊断仅靠腹腔镜的观察会有一定局限,可以结合其他内镜检查和影像检查进行全面的评估,以制定合理的治疗方案,正确评估预后及后续处理。

4.2    内异症之复发    内异症易于复发,而复发的定义又难以界定。对于内异症病灶,无论药物和手术,都难以确保去除殆尽,所以界定“未控”与“复发”较为困难。现今,基本认同的复发诊断标准是:(1)术后症状缓解3个月后又复发或加重。(2)阳性体征消失后又出现或加重,达到治疗前水平。(3)超声发现新病灶。(4)CA125下降后又复上升,且除外其他疾病影响。具备上述(2)、(3)、(4)之一,伴/不伴(1)者。
或者异位病灶去除未尽,诱因复现,在停药或术后的雌激素刺激下,原有残留病灶“死灰复燃”;或者源头之在位内膜,在保守治疗后亦可促使新生病灶。所以,减少复发重在初始治疗,尽可能减少和消除病灶,注重药物的持续巩固治疗与长期管理。

4.3    子宫内膜异位症恶变及与肿瘤的关系    早在1925年,Sampson就指出,内异症有时可以发生恶性变。以后相继有报道,至今内异症恶变的发生率为0.7%~1.0%,也许这是一个低估的数字。
按照1925年Sampson的恶变标准是:(1)癌组织与内异症组织并存于同一病变中。(2)两者有组织学的相关性,有类似于子宫内膜间质的组织围绕于特征性内膜腺体,或有陈旧性出血。(3)排除其他原发肿瘤的存在,或癌组织发生于内异症病灶,而不是从其他部位浸润或转移而来。1953年,Scott又增加了第4条,即有内异症向恶性移行的形态学证据,或良性内异症与恶性肿瘤的组织相接。
内异症恶变多数发生在卵巢,即为内异症相关的卵巢癌(endometriosis—associated  overian cancer,EAOC),少数为卵巢外的内异症相关的癌(extraovarian endometriosis_associated cancer,EOEAC)。EAOC占恶变的80%以上,不到20%为EOEAC,主要是腺癌,累及的部位依次是:肠道、盆腔、阴道直肠隔、阴道,甚至剖宫产瘢痕,或者是外阴及会阴的切口等。
内异症相关的卵巢癌主要是子宫内膜样癌和透明细胞癌,它们的期别相对比较早,预后较好。近年来,对于卵巢癌发生的形态学、分子生物学研究,将其分为两种类型,即所谓卵巢癌发生的“二元论”,在Ⅰ型卵巢癌中,内异症是其主要来源之一,这在FIGO 2012癌症报告里已有明确图示。
内异症恶变以及在位内膜对内异症发生的决定性影响,对于认识卵巢癌的发生有重要的意义。在临床上要特别警惕那种恶变的因素和可能表现。可以认为以下8条是临床的警戒:(1)病史长,10~15年。(2)年龄大于45岁。(3)卵巢内异症囊肿过大,直径超过10cm,或者有明显的增大趋势。(4)诊断时已经绝经。(5)绝经后又复发,疼痛节律改变,痛经进展或呈持续性不痛。(6)血清CA125>200kU/L。(7)影像学检查发现,卵巢囊肿内有实质性或乳头样结节或病灶,血流丰富。(8)应于术中常规检查标本并送冰冻切片。


5  治疗观念


我们强调治疗的规范化、个体化和多元化及长期管理。

还是在1998年魁北克的WEC会上,强调内异症的5个最佳治疗是:腹腔镜是最好的治疗、卵巢抑制是最好的治疗、“三期疗法”是最好的治疗、妊娠是最好的治疗、助孕是最好的治疗。当然没有最好,只有更好。

5.1    对于规范化治疗,我们提出“28字方针”    减灭和去除病灶,缓解和消除疼痛,改善和促进生育,减少和避免复发。
5.2    个体化遵循“5项原则”    根据患者的年龄、症状程度、病变类型、生育希望以及以往的治疗。以二化综合考虑,形成每例患者的治疗计划。
5.3    多元化的治疗选择和长期的管理    治疗方法包括手术治疗、药物治疗、助孕治疗、介入治疗和中医药治疗。内异症是一种慢性病,需要一个长期的管理计划,其目标是最大限度地应用药物治疗,避免重复的外科手术。内异症在各个时期都可以发生,所以要有一个终身的管理计划。要注意到其对身体、精神、心理、性以及家庭与社会生活造成的影响,进行全生命周期的管理。不同年龄阶段、不同类型的内异症,其管理的目标和侧重点是不同的:在青春期,主要是解决疼痛、囊肿和以后随访建议;在生育期,除了疼痛以外,要注意解决不孕问题以及对复发可能性的忠告;在围绝经期,注意内异症的恶变,并继续进行随访。
手术仍然是最基本的治疗,需要掌握:(1)手术的适应证、相对适应证和禁忌证。(2)手术的时机。(3)术前的准备与条件。(4)手术的范围和类别。(5)手术的方式。(6)切除病变与保护组织。(7)手术次数。(8)术后管理。成功的手术,上述决策占75%,技巧占25%。
近年,特别强调选择最佳的手术时机,并进行术后的辅助药物治疗,控制复发,长期管理。强调在内异症的病程中,最好只做一次手术,所谓“Once only in the Endometriosis life”——保护器官、保护组织、保护功能、保护心理。
内异症疼痛的治疗要点是“三部曲”:非甾体止痛药、口服避孕药和促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)。必要时或者合并包块及不孕,可以考虑做腹腔镜检查和治疗。内异症不孕的治疗要点是:全面的不孕检查,排除其他不孕因素,单纯的药物治疗无效,腹腔镜检查可以用于评估内异症的病变和分期,对于年轻的、轻中度患者,术后期待自然受孕半年,并给予生育指导;有高危因素者(年龄35岁以上,输卵管粘连,功能评分低,不孕时间超过3年,中重度内异症),应该积极采取辅助生殖技术,术后6个月是“黄金时期”,应当“速战速决”。
我们已经相继出台了有关内异症、内异症合并疼痛、内异症合并不孕以及子宫腺肌病等的诊治流程图,可资参考。
当前内异症的治疗仍不理想,一些方法缺乏循证医学证据,亦不规范。复发率较高,疼痛的对策有限,不孕的治疗困难。我们应该从基础到临床进一步考虑治疗对策,在位内膜决定论可以提供源头治疗,或者标本兼治。根据干细胞的理论,我们可考虑如何改善微环境,减少干细胞的异常脱落,或干扰其分化过程,趋利避害。


6  结语


内异症是一个令人迷惑不解的、折磨人的、让人很难过,又通常不致人死亡的“精灵”!我们曾一片迷茫,尽管我们对他有了一些认识,还面临着严峻的挑战。不是我们知道了什么,或者走出了多远;而是我们不知道什么,还有多远的道路在前头……


参考文献略。


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