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友伴一生•同心协力 | 名医在线-血友病宣教咨询

2020-08-14 06:35 | 来源:未知 | 责任编辑:本站编辑

医脉通编辑撰写,未经授权请勿转载。


从20世纪60年代至今,凝血因子Ⅷ(FⅧ)治疗产生中和性抗体(抑制物)一直是血友病治疗中最重大的挑战。如何应对血友病抑制物是血液科医生、患者及其家属共同关心的问题。7月30日,医脉通邀请重庆医科大学附属第二医院陈姝教授,分享血友病A合并抑制物的治疗相关内容,为广大血友病患者和家属答疑解惑。【医脉通】将部分精彩内容整理如下,以飨读者。



专题讲座——血友病A合并抑制物的治疗


血友病A是X连锁基因遗传性疾病,可导致凝血因子VIII缺乏或功能障碍,并引起自发性或外伤后出血。重型血友病A需要终身的FVIII替代治疗,相比按需治疗,预防治疗被视为重型血友病A治疗的金标准。预防治疗通过将疾病的严重程度从重型转变为轻-中间型,从而减少出血事件和关节病变。预防治疗的应用显著地改善了重型血友病A患者的治疗和预后,并使其回归至正常的生活。


关节出血是血友病患者最常见的出血类型,占所有出血事件的70-80%。相比按需治疗,预防治疗能够减少关节出血事件,并减少关节损伤和病变,从而让患者能够参加体育和其他活动,减少误工和误学,使生活质量得以提高。


血友病患者在补充凝血因子的过程中会出现严重的并发症,即抑制物。抑制物可能由于接受纯化的FVIII治疗引起,重型血友病A患者中约有25-30%会形成FVIII抗体,轻型和中间型患者中约占7-9%。抑制物中和性的抗体会显著降低FVIII的疗效,即使接受旁路药物治疗,合并抗体的患者仍会经历显著的出血事件。F8基因突变、家族史、种族、免疫应答基因多态性等遗传因素和暴露日和强化治疗时间、首治年龄、FVIII类型、“危险”信号等环境因素都是抑制物产生的潜在高危因素。抑制物的形成会进一步加重患者疾病负担,显著增加危及生命的出血事件,显著降低患者生活质量,出现更多的疼痛事件。



抑制物的治疗目标为控制出血,清除抑制物。通常通过按需治疗来控制出血,对于产生高滴度抑制物的患者,可采用凝血酶原复合物(PCC)或rFVIIa进行治疗,而对于产生低滴度抑制物的患者,可加大凝血因子VIII剂量进行治疗。此外,血友病患者还可以通过预防治疗控制出血。预防治疗通常使用aPCC或艾美塞珠单抗进行治疗。抑制物的治疗过程中通常通过免疫耐受诱导(ITI)来清除抑制物,使用超高剂量VIII因子(50-300U/kg/d)通过诱导免疫耐受使抑制物逐步消失、恢复FVIII治疗效果。


陈姝教授随后对aPCC和rFVIIa两款旁路制剂进行了介绍。aPCC是一种血浆来源产品,包含活化的FVII、FII、FIX、FX和少量FVIII。aPCC通过活化的FX与血小板相互作用,继而促进凝血酶产生,与血小板产生正反馈,使凝血酶产生“激增”。凝血酶使纤维蛋白原转换为纤维蛋白,进而形成纤维蛋白凝块,达到止血的目的。rFVIIa是一种重组蛋白,与重组FVIII生产类似。rFVIIa重组活化FVII,激活凝血因子IX和X,从而形成小部分凝血酶。与aPCC类似,正反馈使凝血酶产生“激增”,凝血酶使纤维蛋白原转换为纤维蛋白,进而形成纤维蛋白凝块,让患者止血。aPCC各组分半衰期不同,按需治疗的情况下每6-12小时使用一次,预防治疗过程中隔日使用一次。rFVIIa半衰期仅有3.9-6小时,按需治疗的情况下需要每2-6小时使用一次。


一项全球、多中心、前瞻性的非干预性研究观察了真实世界中血友病A抑制物患者的出血情况。研究结果显示按需治疗不能降低或预防出血事件,血友病患者的关节功能不能得到有效保护。旁路药物的治疗目前仍面临许多挑战。所有的旁路制剂都需要通过静脉输注,同时旁路药物半衰期较短,需要频繁输注。抑制物患者的出血事件管理更困难。rFVIIa的有效率高于aPCC,但费用较高,PCC因不含活化因子,治疗有效率更低。aPCC预防需每48h输注一次,依从性要求较高。即使采用预防治疗,仍不能防止所有的出血。即使采用旁路药物aPCC进行预防治疗,出血仍然显著,现有旁路药物预防治疗仍然无法有效控制抑制物患者的出血事件。


除了旁路制剂外,艾美赛珠单抗单抗是抑制物患者的一种新的治疗选择。国家药品监督管理局已于2018年11月批准艾美赛珠单抗用于血友病A合并FVIII抑制物患者的常规预防治疗。艾美赛珠单抗同时桥接FIXa和FX,使FIXa在没有FVIII的情况下激活FX,重新恢复天然凝血通路。艾美赛珠单抗与FVIII无结构同源性,不会产生FVIII抗体,其作用也不会受到抗体表达的影响。艾美赛珠单抗的半衰期也相对较长,约为30天。同时艾美赛珠单抗通过皮下注射给药,对患者的依从性较好。



HAVEN1、HAVEN2为两项艾美赛珠单抗在血友病A抑制物患者中开展的III期临床研究,分别评估了艾美赛珠单抗在成人和青少年(≥12岁)血友病A抑制物患者和<12岁的血友病A儿童抑制物患者中的疗效、安全性和药代动力学特征。HAVEN1研究结果显示艾美赛珠单抗显著降低了抑制物患者的出血事件,接受艾美赛珠单抗预防治疗的患者平均年化出血率小于3%,62.9%的患者实现零出血。截止分析时间,没有患者因缺乏疗效而停止艾美赛珠单抗预防治疗。患者自身内对比显示,艾美赛珠单抗优于旁路制剂预防治疗,显著降低了患者的年化出血率,提高了零出血率。


HAVEN2研究结果显示艾美赛珠单抗显著降低儿童患者的出血事件,在65名小于12岁的患者中,共有15名患者报道了22起治疗性出血事件,没有一名患者发生3次以上的治疗性出血事件,大部分接受治疗的出血事件为创伤性出血。18名既往参与非干预研究的患者自身内对比分析显示,与既往旁路药物治疗相比,艾美赛珠单抗预防治疗降低了99%的出血事件。HAVEN2研究结果还显示,Q2W和Q4W预防治疗组同样可减少出血事件,三种给药方案中所有患者治疗的出血事件均在0-3次以内。HAVEN1&2两项研究显示,艾美赛珠单抗预防治疗的靶关节消除比例可达99%。艾美赛珠单抗总体耐受性良好,不良反应可控。


抑制物的治疗过程中通常通过免疫耐受诱导(ITI)来清除抑制物,通过反复的FVIII输注,使人体对外源性的FVIII产生免疫耐受,最终不再产生FVIII抗体,从而恢复至FVIII的替代治疗。ITI是目前唯一可以去除抗体的治疗方法,但治疗周期可能较长且并非100%成功,同时存在一定的复发可能。目前ITI的主要治疗方案为Van Creveld方案(低剂量)、Bonn方案(高剂量)和Malmo方案:



ITI疗效的标准分为完全耐受、部分耐受和无效。一般在3-6个月内抑制物滴度下降不足20%或经过3-5年的ITI后抑制物滴度仍>5 BU/ml提示ITI无效。


ITI治疗目前面临许多挑战,ITI治疗的成功率仅为69.7%,复发率高达16%。ITI由于给药密集,治疗持续时间可能较长,在儿童和年幼儿中开展难度较大。ITI治疗期间出血事件也相对频繁,同时治疗费用相对昂贵。


陈姝教授最后总结道:血友病A是一种终身出血性遗传性疾病,FVIII替代治疗是当前的治疗标准,而抑制物的形成显著加重疾病负担。抑制物患者的治疗目标主要是控制出血和清除抑制物,对于高滴度抑制物患者,按需治疗可使用旁路制剂;对于低滴度抑制物患者,按需治疗可加大凝血因子VIII剂量。艾美赛珠单抗预防治疗显著降低血友病A合并FVIII抑制物患者的出血事件,成为抑制物患者治疗的新选择。


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