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心力衰竭治疗进展概览:关注新药,不忘老药

2020-08-18 06:36 | 来源:未知 | 责任编辑:本站编辑

医脉通编译整理,未经授权请勿转载。

 

几十年来心力衰竭治疗方面的进展相对缓慢,射血分数降低的心衰(HFrEF)主要药物为β受体阻滞剂和RAAS抑制剂。直到最近几年,又陆续出现了一些新型治疗药物,进一步改善了HFrEF预后。

 

PARADIGM试验改变了HFrEF的治疗框架,研究结果显示,与依那普利相比,沙库巴曲缬沙坦降低了死亡率和心衰住院率。最近DAPA-HF试验结果表明,在指南推荐的心衰(NYHA II-IV级)标准治疗方案基础上加用达格列净(一种SGLT2抑制剂),无论患者有无糖尿病,均能预防心衰进展或心血管疾病死亡。在此背景下,VICTORIA试验又为我们带来了另一种新型药物——Vericiguat。

 

了解Vericiguat及其作用机制

 

Vericiguat是一种可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)刺激剂,可以调节内皮功能障碍,这正是心衰综合征中经常会被忽略的地方。

 

血管内皮通常会产生NO,刺激sGC介导的环鸟苷单磷酸(cGMP)的生成。心肌内皮对NO敏感,会通过提高细胞内cGMP水平来调节收缩和舒张功能。而心衰患者中这一过程出现异常,导致NO-sGC-cGMP功能不全,出现舒张和微血管功能障碍。

 

Vericiguat可调节sGC并增强NO作用以增加cGMP活性,早期研究已证明在HFrEF患者中刺激sGC的安全性和有效性。

 

VICTORIA试验设计和结果

 

VICTORIA试验是一项3期、随机、双盲、安慰剂对照试验,纳入5,050例NYHA II-IV级、LVEF<45%、BNP水平升高的慢性心力衰竭患者,患者未接受硝酸盐治疗,近期因心衰失代偿接受了住院或门诊静脉利尿剂治疗。将患者随机分配至Vericiguat组(靶剂量,10mg/d)或安慰剂组,两组给予标准心衰治疗。主要终点是心血管死亡和首次心衰住院的复合终点。

 

结果显示,在中位10.8个月的随访中,Vericiguat治疗降低了10%心血管死亡或心衰住院的风险(HR 0.90; 95% CI 0.83-0.98; P=0.02)。Vericiguat组和安慰剂组中分别有35.5%和38.5%的患者发生了主要终点事件(HR 0.90; 95% CI 0.82-0.98);两组分别有27.4%和29.6%的患者因心衰住院(HR 0.90; 95% CI 0.81-1.00),16.4%和17.5%的患者发生心血管死亡(HR 0.93; 95% CI 0.81-1.06[k1] )。89%的患者达到了目标剂量;两组晕厥和高血压的发生率相近。年龄小于75岁、LVEF <40%、肾功能不全、未接受ARNI治疗以及NYHA III-IV级的患者获益更大。

 

图1 VICTORIA研究心血管和心衰住院的复合终点结局

 

HFrEF患者的最佳治疗策略,已知中的未知

 

试验表明,新型sGC调节剂是安全的,耐受性良好,可以改善心衰患者的临床结局。在PARADIGM、DAPA-HF和VICTORIA三个试验中,VICTORIA试验的纳入标准最为严格,患者的BNP/NT-BNP值比PARADIGM、DAPA-HF试验的患者高出2倍多,且纳入标准包括:在心衰住院后6个月内,或非住院患者静脉利尿剂治疗后3个月内。此外,患者基线时接受心衰标准治疗的比例也较高,90%以上的患者接受了β受体阻滞剂、ACEI、ARB或ARNI治疗。超过40%的患者患有3期慢性肾脏病,在这一高危人群中也存在心脏和肾脏获益。

 

表1 PARADIGM-HF、DAPA-HF及VICTORIA研究结果比较


有关HFrEF患者的最佳治疗策略目前仍未达成共识,在新药辈出的时代,需要进行更多研究来确定优先级。现在我们有了ARNI、SGLT2抑制剂和Vericiguat,临床中如何选择合适的药物组合仍然值得探讨,应充分了解各种药物的差异和优势,进而制定个体化的治疗方案。有了新的选择,我们也不要忘了传统的心衰治疗药物,事实上,在临床中,这些药物仍未得到充分利用。来自美国的一项注册研究显示,指南指导的药物治疗(GDMT)的依从性仍然不尽如人意,随访1年时β受体阻滞剂的使用率为53%,ACEI/ARB为48%,MRA为46%。

 

图2 心衰治疗的里程碑:研究结果一览

A)SOLVD、COPERNICUS、RALES研究;

B)A-HeFT*、SHIFT、PARADIGM-HF、DAPA-HF、VICTORIA研究。每个研究中的入选标准和背景疗法存在较大差异。

 

RAAS抑制剂(ACEI/ARB/ARNI和MRA)、β受体阻滞剂、SGLT抑制剂和sGC刺激剂“五联疗法”可能是理想的治疗方案,但如何通过门诊用药来实现这一目标仍有待观察。此外,其他新兴药物如omecamtiv也可能成为心衰治疗药物的一份子。

 

参考文献:

1. Andy Lee, Poorna Pushkala Natarajan, Richard Kar-Hang Cheng, et al. The Role of Vericiguat in the Expanding Realm of Heart Failure Pharmacotherapy: An Overview of the VICTORIA Trial. ACC. Jul 08, 2020.

2. Butler J, Anstrom K J, Armstrong P W, et al. Comparing the Benefit Of Novel Therapies Across Clinical Trials: Insights from the VICTORIA Trial. Circulation. 2020 Mar 28.

3. Paul W. Armstrong, Burkert Pieske, Kevin J. Anstrom, et al. N Engl J Med. 2020. May 14; 382(20):1883-1893.

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