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药物新进展 | 二代ALK抑制剂布加替尼一线治疗数

2020-08-18 06:36 | 来源:未知 | 责任编辑:本站编辑

非小细胞肺癌(NSCLC)是最常见的肺癌类型,间变性淋巴瘤激酶(ALK)是在NSCLC中发现的第2个治疗靶点,存在于大约3%-5%的NSCLC患者中,尤其是不吸烟的年轻腺癌患者。


第一代ALK抑制剂克唑替尼开启了ALK阳性NSCLC靶向治疗时代,然而其中位无进展生存期(PFS)未突破1年,同时对于脑转移患者疗效有限。布加替尼(Brigatinib)是新一代ALK抑制剂,来自III期ALTA-1L研究的首次中期分析结果显示,与克唑替尼相比,布加替尼一线治疗ALK阳性NSCLC显示出强大的整体疗效和颅内疗效。


近日,Journal of Clinical Oncology发表了ALTA-1L研究的第二次中期分析数据,进一步支持布加替尼给ALK 阳性NSCLC患者带来了明显获益。


研究设计


ALTA-1L研究是一项多中心、开放标签、随机Ⅲ期研究,旨在比较布加替尼与克唑替尼用于未经ALK抑制剂治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者的疗效和安全性。研究纳入275例ALK阳性的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者,先前未经ALK抑制剂治疗,针对局部晚期或转移性NSCLC的全身治疗不超过1个,允许伴有无症状的CNS转移。


患者按1∶1随机分配至布加替尼组(137例,前7天90mg起始,然后增至180mg qd)或克唑替尼组(138例,250mg bid),治疗至疾病进展、出现不可耐受的毒性或因其他原因终止治疗。分层因素包括基线时脑转移状态、先前针对局部晚期或转移性疾病的化疗。每8周评估1次疾病状态,经独立盲法评估委员会(BIRC)判定疾病进展后,允许克唑替组患者交叉至布加替尼组接受治疗。


主要研究终点为BIRC按RECIST v1.1评估的PFS。关键的次要终点包括确认的客观缓解率(ORR)、确认的颅内ORR、颅内PFS、总生存期(OS)、缓解持续时间,安全性以及总体健康状况(GHS)/生活质量(QoL)评分较基线变化值。首次中期分析在PFS事件出现99例时进行,第二次中期分析在PFS事件出现150例时进行。


图1 研究设计


研究结果


截至2019年6月28日第二次中期分析时,布加替尼组75例(55%)和克唑替尼组23例(17%)患者仍在接受研究治疗,中位随访时间分别为24.9和15.2个月。


1.PFS


相比克唑替尼,布加替尼在BIRC评估的PFS中的优势表现一致(危险比[HR],0.49 [95%CI,0.35至0.68];P < .0001;中位数,24.0 v 11.0个月)。研究者评估的PFS HR为0.43(95%CI,0.31至0.61;中位数,为29.4 v 9.2个月)。这种获益在各亚组之间是一致的。


图2 (A)BIRC评估的PFS;(B)研究者评估的意向性治疗(ITT)人群的PFS;(C)亚组BIRC评估的PFS的危险比(HRs);(D)ITT人群的OS。


2.ORR


BIRC评估确认的ORR在布加替尼组为74%,克唑替尼组为62%。确认的应答者(95%CI)的中位缓解持续时间布加替尼组未达到(19.4个月~未达到),克唑替尼组为13.8个月(9.3~20.8个月)。


3.OS


截至2019年6月28日,已有70例患者死亡(布加替尼33例[24%];克唑替尼37例[27%])。布加替尼2年OS率为76%(67%~82%),克唑替尼组为74%(65%~80%))(HR,0.92 [95%CI,0.57~1.47];P =0 .771)。


4.基线有无脑转移患者的疗效


基线时伴可测量脑转移灶的患者布加替尼组为18例,确认的颅内ORR为78%,克唑替尼组23例患者基线时伴脑转移,确认的颅内ORR为26%。基线脑转移患者BIRC评估的2年颅内PFS率布加替尼组为48%,克唑替尼组为15%,而基线无脑转移的患者两组分别为74%和67%。


图3 基线有无脑转移患者的疗效 


5.安全性


最常见的≥3级治疗后出现的不良事件在布加替尼组为血肌酸磷酸酶升高、血脂肪酶升高和高血压,克唑替尼组为丙氨酸转氨酶升高、天冬氨酸转氨酶升高和脂肪酶升高。任一级别的间质性肺病/肺炎在布加替尼组为5%,克唑替尼组为2%,两组因不良事件停药的比例分别为13%和9%。


6.健康相关生活质量


与克唑替尼相比,布加替尼与延迟恶化时间和延长改善时间(GHS / QoL评分)有关。GHS / QoL评分恶化的中位时间布加替尼组为26.7个月,克唑替尼组为8.3个月(HR,0.70 [95%CI,0.49至1.00];P= .049)。接受布加替尼治疗的患者GHS / QoL改善时间也更长(未达到vs 12.0个月;HR,0.27 [95%CI,0.14至0.49];P <.0001)。


图4 GHS/QoL


结论


第二次ALTA-1L中期分析的结果证实,对于ALK TKI阳性NSCLC患者,布加替尼的总体疗效和颅内疗效均优于克唑替尼。而且布加替尼耐受性良好、生活质量得到显著改善,使其成为ALK阳性NSCLC有前景的一线治疗选择。


参考文献:

Brigatinib Versus Crizotinib in Advanced ALK Inhibitor–Naive ALK-Positive Non–Small Cell Lung Cancer: Second Interim Analysis of the Phase III ALTA-1L Trial.Journal of Clinical Oncology.


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