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白癜风同形反应研究进展

2020-08-20 06:35 | 来源:未知 | 责任编辑:本站编辑

作者:张艳坤, 李 曼, 王 芳, 丁晓岚等,北京大学人民医院皮肤科


白癜风是常见的获得性色素减退性疾病, 影响约 0.5%~1.0%的世界人口[1]。 国外流行病学调查显示发病 率为 0.38%(丹麦)~8.8%(印度)[2]。 Wang 等[3]报告中国 六省市白癜风流行病学研究,结果示患病率为 0.56%。 白癜风的病程无法准确预测,治疗效果目前仍然有限, 并且在个体间治疗反应差异很大。白癜风临床上分为节 段型、非节段型、混合型和未定类型,根据病程又分为 快速进展期、进展期和稳定期,其中快速进展期和进展 期一个重要临床表现即部分患者会出现同形反应[2,4]。 为 了给患者提供预防复发、 预期治疗效果和预后的正确 信息,并且为了合理选择治疗方法,临床医生应该重点 识别有助于预测疾病进程和疗效的疾病特征。 这些疾 病重要特征之一就是 Koebner 现象(KP),也称为“同形 反应”[5]。 KP 是指在某些皮肤病患者健康皮肤区域受到损 伤后出现的与原发皮肤病相同的皮损。 此体征最早于 1876 年由 Koebner 报告,他发现银屑病患者正常皮肤 经各种类型的创伤后(例如皮肤擦伤、叮咬和文身等) 也会产生银屑病的病变,后将此现象命名为 KP[6-7]。 Boyd 和 Neldner[8]提出,真正的 KP,损伤不继发于感染物的 接种(伪 Koebner 现象)、过敏或刺激性反应,继发皮损 与原发皮损具有相同的临床表现和组织病理特征。 目前 认为白癜风、银屑病及扁平苔藓会出现真正的 KP[9]。本 文重点对白癜风 KP 的发生率、临床表现、诱因、分型 和分级、发生机制以及临床意义的研究作一综述。

 

1 白癜风 KP 的发生率

 

KP 与白癜风病情进展的相关性引起了越来越多 国内外学者的关注, 多篇文献报道了白癜风 KP 的发 生率。Camargo 等[10]在综述中提到白癜风 KP 发病率为 5%~61%;Handa 和 Kaur[11]于 1999 年报告 1 436 例白 癜风患者的临床观察中 KP 的发生率仅 5%;1995 年 Barona 等[12]报告一项 234 例白癜风患者的研究中 KP 发生率为 57.9%。 朱铁君[13]报告 650 例白癜风患者临 床研究中 KP 发生率为 15.54%, 且均发生于进展期; 叶莹等[14]对 1 025 例白癜风患者的问卷调查中发现白 癜风 KP 的发生率为 16.9%,其中节段型 6.7%,非节 段型 19.3%。 本病发病率数据跨度如此之大,可能与研 究样本量较小、分型及年龄段产生偏移、评价标准不 同以及患者及医生的临床关注度程度不同有关。 节段 型白癜风是否发生 KP 尚存在争议,文献报道结果也不 统一。 虽然有关发生率的报道不尽一致,但几乎所有 的文献均报道阳性反应与疾病的活动期密切相关,疾 病活动期较静止期或消退期更易发生 KP。

 

2 白癜风 KP 的临床表现

 

2.1 KP 的诱因


任何创伤都有可能诱发 KP,包括物理性切割伤、 划伤、机械摩擦、化学性灼伤或冻伤、反复压力、继发 于过敏反应或其他炎症性皮肤病[9]。 与银屑病及扁平 苔藓等疾病的 KP 特点不同, 白癜风 KP 似乎更易发生 于反复创伤与摩擦的部位, 受保护皮肤(如有头发的头皮和手的掌侧)的区域较不易发生 KP[15]。在临床和文献 报道中发现,很多白癜风继发于瘢痕,有学者认为瘢痕 疙瘩中的连续拉伸张力会减弱易感人中黑素细胞和角 质形成细胞之间的黏附,这将导致在瘢痕疙瘩斑块上形 成新的白癜风 KP[16]。 此外,还有学者提出,白癜风病灶 的位置一般与洗涤、穿衣、个人护理、运动和职业活动 期间可能发生的反复摩擦有关,或者与来自服装或其他 物品的持续压力有关,不一定有明确的外伤。所以是否 将反复摩擦或持续压力引起的白癜风作为 KP 来研究 存在争议[1]。这些反复摩擦与持续压力刺激可以被认为 是延迟或慢性 KP,这些“隐藏”的 KP 可能会导致白癜 风的慢性、反复及迁延的病程。

 

2.2 KP 发生时间

 

关于白癜风 KP 发生的时间文献报道很少,朱铁君[13] 对 650 例白癜风患者的研究里提到 KP 的发生时间大 多数在损伤刺激后 1~2 个月, 而且部分患者发病即以KP 形式开始,大部分患者发生于机械损伤和局部湿疹皮炎 后。然而其发生时间是否根据损伤刺激发生的身体部位、 创伤类型或个体反应而发生变化有待进一步研究。如有 白癜风患者自述首发白斑发生于已经存在多年的瘢痕 部位,也有白癜风患者白斑发生于反复摩擦、慢性受压 的腰带和手腕等部位,这种情况就很难说清 KP 发生的 准确时间。在银屑病患者中,皮肤受损伤至出现病变的 间隔时间存在着个体的差异,一般是 10~14 d,但也可 短至 3 d,或长达 2 年[7]。

 

2.3 KP 形态


在白癜风患者中,KP 在临床和组织病理上与原有 白斑没有区别。它可以以不同的临床形式存在。白斑可 能与创伤形状和区域完全一致,很容易被识别;也可能 与白癜风进展相似出现三色白癜风(trichrome vitiligo), 即病变有一个中间的低色度区域,位于褪色中心和周围 未受影响的皮肤之间,这导致同一患者皮肤的 3 种颜色: 褐色、棕褐色和白色;黄种人即表现为浅黄色、黄色及 白色[17];也有可能脱色斑略微超过创伤面的大小。

 

2.4 KP 的分级和分型


KP 的反应强度可以分为 4 个等级:①最大 KP,即 在整个受伤区域发生;②最小 KP,即仅创伤区域内小 的局灶性发生;③顿挫 KP,即皮损看来开始类似原发 病,但在 12~20 d 自然消退;④无 KP,受伤部位恢复正 常[9]。 白癜风欧洲工作组(VETF)对白癜风 KP 作了分 型,共分为 3 型:1 型(KP1)为询问病史所得,为过去 1 年各种创伤后的白斑;2 型(KP2)为医生的皮肤科检查 结果, 其中 A 型 KP 白斑发生于手腕和脚踝等容易反 复摩擦的部位,B 类 KP 确实发生于明确的外伤后,并 呈线形、类圆形或点状;3 型(KP3)为 实 验 诱 导 的 KP (表 1)。 其中 KP3 型主要限于临床试验,而 KP1、KP2A 和 KP2B 可应用于临床实践。 根据上述分型, 白癜风 KP 又分为 4 个等级:0 级:无 KP 的证据;Ⅰ级:存在 KP1 型;Ⅱ级:存在 KP2A 型;Ⅲ级:存在 KP2B 型;Ⅳ 级:存在 KP1 型和 KP2B 型[15]。2013 年 Diallo 等[18]提出 白癜风 KP 评分:根据病程是否>3 年(8 分)和白斑部 位[前额头皮(13 分)、眼睑(8 分)、手腕(6 分)、膝盖(6 分)、生殖器和腰带部位(8 分)以及胫前(7 分)是否有 白斑]进行评分,总分 0~56 分,再根据评分查表得出 出现 KP 的概率, 结果示 285 例白癜风患者中准确性 达 78%,但此评分缺乏临床大样本研究验证。

 

3 白癜风 KP 的发生机制

 

目前大多数关于 KP 的试验研究是在银屑病患者 中进行的。 在对银屑病 KP 的研究中证实,浆细胞样树 突状细胞当与皮肤损伤时形成的内皮抗菌肽(例如 LL37) 形成复合物时可以对自身 DNA 起反应[19-21]。 浆细胞样 树突状细胞和 LL37 在白癜风 KP 中的致病相关性还 没有相关研究。 Ueki[19]基于对红斑狼疮 KP 的研究提出 了 KP 在不同皮肤疾病的病理生理中可分为 2 个步骤: 第一步是释放几种常见的炎症因子[例如肿瘤坏死因子 (TNF)-α、白细胞介素(IL)-1、IL-6、热休克蛋白(HSP) 70、HSP72、HSP90 及细胞间黏附分子(ICAM)-1],这是 由环境刺激如皮肤创伤触发的;第二步中疾病特异性 自身抗原成为被攻击目标,诱导局部皮肤产生与原发 疾病相同的皮损。 目前有关白癜风 KP 提出几种可能的 发生机制,包括免疫介导机制、氧化应激增强及黑素 细胞黏附缺陷等。

 

3.1 免疫介导机制 皮肤创伤后炎性细胞因子(IFN-γ、TNF-α、 IL-1和 IL-6)的释放可能是招募和活化皮肤中的黑素细胞特异 性 T 细胞的必要触发因素,并引导攻击表达抗原的黑 素细胞[22]。 皮肤创伤后诱导的炎症反应也可能通过上调黑 素细胞的主要组织相容性复合体(MHC)和 ICAM-1 表 达而暴露黑素细胞,并且已经在活动性白癜风皮损和自 体移植后早期色素丢失的皮损部位中分别检测到ICAM-1 378 的表达增加(分别与稳定病变和复色病变相比)[23-25]。有研 究报道临床观察中存在继发于银屑病的白癜风患者[26], 但白癜风的 KP 诱发因素及好发部位似乎与银屑病等 炎症性皮肤病不同,银屑病 KP 发生部位无特异性,而且 似乎较少发生于腰带部和手腕等反复摩擦及持续受压 的部位。 Méry-Bossard 等[27]报告 18 例慢性炎症性自身免 疫性疾病患者因为使用生物制剂(TNF-α 拮抗剂等)而 导致白癜风或已有白癜风患者病情进展,推测白癜风KP 的发病机制有别于常见慢性炎症性自身免疫性疾病, 但目前报道患者例数较少,有待进一步研究。

 

3.2 氧化应激反应增强 Schallreuter 等[25]研究证实,白癜风患者皮肤的物 理或化学创伤可能导致氧化应激反应增强,包括过氧化 氢(H2O2)的积累。 氧化还原障碍是影响黑素细胞完整性 和功能, 并诱导黑素细胞损伤丢失的有效细胞毒性因 子,长时间的 H2O2 暴露,许多蛋白质受到影响,包括阻 止细胞蛋白质过早降解的应激蛋白质,例如 HSP70[24]。 这些应激蛋白最初对细胞有保护作用,但一旦释放到细 胞外环境中就具有很强的免疫原性。 正如 Noessner 等[28] 提到应激蛋白通过作为自身抗原引起自身免疫应答, 促进其他抗原向树突状细胞(DCs)的提呈并增强吞噬 作用。

 

3.3 黑素细胞黏附缺陷(黑素细胞脱落) Mottaz 等[29]报告轻微的皮肤创伤,例如通过胶带 剥离除去角质层可以诱导细胞因子(包括 TNF-α)刺激 基底黑素细胞中的酪氨酸酶活性,抑制将黑色素转移到 角质形成细胞,并且可以诱导一些黑素细胞的脱离。推 测白癜风中的 KP 可能仅在黑素细胞丢失达到某一阈 值时出现,这一阈值在不同患者之间会有一定的差异[30]。 最近有学者以黑素细胞脱落学说阐述非节段型白癜风 发病机制,他们认为表皮内由于上皮型钙黏素(Ecad)所 介导的细胞间黏附异常可引起黑素细胞与相邻角质形 成细胞间的黏附力下降,受机械牵拉及其他应力作用极 易自基底层逃逸而经表皮丢失,黑素细胞的黏附缺陷可 能是 KP 主要发生因素和可能的主要诱发因素[31-32]。

 

3.4 黑素细胞生长因子 由角质形成细胞释放的干细胞因子(SCF)对于黑 素细胞的存活至关重要,并且与黑素细胞上的 KIT 受 体结合。 Lee 等[33]报告由于创伤、紫外线暴露或 H2O2 水 平升高,依赖角质形成细胞生产的 SCF 和其他黑素细胞 生长因子,例如碱性成纤维细胞生长因子(bFGF/ FGF2) 生成减少,这可导致黑素细胞的凋亡,并可能解释 KP。

 

4 白癜风 KP 的临床意义

 

通过病史问及和临床检查评估的 KP 可以用作白 癜风临床参数,在一定程度上可以帮助预测预后、临床 病程以及对局部治疗的反应,当然具体的临床意义还需 要更多的临床和实验室研究支持。 基于 VETF 对白癜 风 KP 的分类,van Geel 等 [5] 对 700 例散发型白癜风 (generalized vitiligo)患者的问卷调查和临床表现数据 进行了分析, 结果示 KP 患者更可能患有活动性白癜 风,并且尽管接受治疗,色素脱失仍可能进一步发展。 KP 患者发病年龄越早,其受累体表面积越大。 此外还 发现 KP2A 型(即临床皮肤科查体发现 KP 发生在反复 摩擦及慢性受压的部位)与患者并发自身免疫疾病的 发生率呈正相关。相反,KP2B 型(即 KP 为临床检查中 发现的由明确创伤导致)患者自身免疫性疾病发生率 较少。 Kanwar 等[34]对 202 例白癜风患者研究也有相似 结论,但他们发现发生 KP 的白癜风患者具有更高的平 均年龄和发病年龄,并且与他们以往的研究结果相一 致, 推测原因之一可能是 2 个群体之间的遗传差异; 其次,作为发展中国家的印度与欧洲发达国家环境略 有差异,而且发达国家特应性疾病的患病率要高于发 展中国家。 Khurrum 等[35]对 381 例白癜风患者的调查分 析,KP 阳性率为 28.1%,且相比 KP 阴性患者病程要增 长约 5 年,且体表受累面积增多约 2%。 在临床研究中,许爱娥[36]除采用白癜风诊疗专家 共识(2018 版)的判定参考指标外,在进行大面积移植 前,先取 2~4 孔进行负压吸疱表皮片移植,1 个月后观 察取皮部位是否有 KP,以判断患者病情是否真正稳定, 再考虑行大面积移植治疗,白癜风稳定时间是影响供 皮区有 KP 患者黑素细胞移植疗效的重要因素,KP 严 重程度提示稳定时间长短,可预测移植疗效[37]。 而关于 KP 发生与光疗及系统使用糖皮质激素治疗白癜风的 疗效关系预测还不确切,文献报道样本量较小甚至相 对匮乏,还需进行更多的临床和实验室研究。

 

白癜风病期评估是关系白癜风疗效和预后的最 主要因素,中国白癜风诊疗共识(2018 版)提出了判定 进展期的参考指标,其中 KP 就是其一[4]。 临床工作中 关注患者的 KP 情况,对于管理患者、为患者提出治疗 建议、评估疗效及预防策略是非常有用的,应尽量避 免在发生 KP 时期进行皮肤移植及其他有创手术和治 疗,以免引起新的 KP 和病情进展[2,4]。

 

白癜风 KP 可以发生在几乎所有创伤之后, 但其 具体的创伤程度和方式、白斑发生时间、皮损形态等 临床特点以及其发生机制还不清楚,需要更多的临床 和实验室研究。 而研究的进展有望成为白癜风临床治 疗方案制定的重要参考指标,其发生机制的探索也有 可能为白癜风治疗提供新的治疗靶点或技术方法,从 而提高治疗效果及预防白癜风复发。

 

参考文献略。

 

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