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APA新版精神分裂症指南(三):抗精神病药心血

2020-09-09 06:35 | 来源:未知 | 责任编辑:本站编辑

接上文:

时隔十六年,美国精神医学学会(APA)发布新版精神分裂症治疗指南

APA新版精神分裂症指南(一):选择抗精神病药

APA新版精神分裂症指南(二):抗精神病药起始治疗


抗精神病药治疗期间的监测


使用抗精神病药期间,监测用药依从性、疗效获益及治疗相关副作用非常重要。患者的临床状态也可能受躯体健康状况、其他精神科药物及非精神科药物,以及停止/重新开始吸烟等因素的影响。


抗精神病药治疗依从性是影响治疗转归的常见因素。很多因素可能阻碍患者依从治疗,但也有一些因素可以促进患者对治疗依从,具体因人而异。因此,临床有必要采用以患者为中心的方式,以非评判的态度评估,患者自上次复诊以来在坚持用药方面是否遇到了困难。


监测疗效可以帮助医生了解患者的功能损害及症状是否较前减轻,后者包括阳性症状、阴性症状及作为治疗焦点的其他症状。定量评估有助于确定抗精神病药是否真的有效。如果观察到治疗无效或疗效有限,则需要找到导致这一状况的潜在因素(详见本系列第二部分《抗精神病药起始治疗》)。抗精神病药减量过程中,监测疗效也可防范于未然,在更严重的复发之前发现症状的回归。


副作用的监测


监测副作用是贯穿整个抗精神病药治疗过程的重要内容。


某些副作用,如镇静及恶心,往往在治疗开始时较突出,但会随着治疗的进行而逐渐消失,至少在一定程度上改善。其他一些副作用,如低血压、静坐不能等,则可能在治疗开始后出现,并随着药物加量而加重。还有一些副作用仅在治疗较长时间后出现(如,迟发性运动障碍),或在患者急性期症状得到控制后逐渐被患者注意到(如,性功能障碍)。治疗过程中需要确定患者真的接受了监测,因为针对代谢副作用的复诊检查及筛查率似乎很低。应询问患者是否出现了其他常见副作用,不同药物的情况也有所不同。


使用评定量表有助于确保患者副作用问询的系统性。临床研究中,医师评定的Udvalg for KliniskeUndersogelser(UKU)副作用量表常用于评估副作用,但耗时较多。UKU量表目前已经有了患者自评版本。另一种常用自评量表,Glasgow抗精神病药副作用量表,拥有两个版本:一个版本专门针对使用氯氮平的患者,另一个版本则适用于使用其他抗精神病药的患者。


另一些评定量表旨在确定及评估特定类型副作用的严重度,如医师评定的异常不自主运动量表(AIMS)及DISCUS量表,上述两种量表有助于协助临床发现及监测迟发性运动障碍及其他运动障碍。患者自评性功能变化问卷有助于发现抗精神病药治疗的性功能副作用;针对这一副作用,患者往往难以启齿,但却可能因此而停药。


抗精神病药治疗中出现的副作用


总论


与其他大部分药物一样,抗精神病药治疗也可带来很多副作用。以治疗早期为例,常见副作用包括镇静;随体位变化的血压改变;抗胆碱能副作用,如口干、便秘、排尿困难。


与抗精神病药多巴胺D2受体拮抗效应相关的副作用中,急性肌张力障碍可出现在治疗早期,高效价抗精神病药(如,氟哌啶醇,氟奋乃静)尤为常见,与喉痉挛相关时可危及生命。抗精神病药恶性综合征(NMS)通常发生在抗精神病药治疗的第一个月内、重新恢复治疗或抗精神病药加量时,表现为高热及自主神经功能不稳等,可能危及生命。静坐不能及药物所致帕金森征也可能在治疗最初几周或药物加量后发生。高泌乳素血症与下丘脑-垂体轴的D2受体拮抗作用有关,可导致乳房增大、溢乳、性功能障碍,以及女性的月经紊乱。泌乳素的这种升高也可出现在治疗的最初几周至几个月内。另一方面,迟发综合征,包括迟发性运动障碍,出现往往较晚,通常是治疗开始后数月甚至数年。


代谢综合征相关副作用也很常见,通常在治疗最初几个月内即可被观察到,但也可能在治疗后期出现。这些副作用包括体重增加;高脂血症;血糖调节紊乱,包括糖尿病的发生。


氯氮平治疗与其他抗精神病药较少见的一系列副作用有关。严重中性粒细胞减少最常见于氯氮平治疗初期,可能危及生命;然而,在监测中性粒细胞绝对计数(ANC)的监管要求之下,这一副作用很少见。癫痫往往发生在氯氮平剂量或血药浓度很高,氯氮平迅速加量,或血药浓度发生变化(与药物相互作用或吸烟对药物代谢的影响有关)时。


氯氮平相关心肌炎较少见,通常发生在治疗早期;心肌病更少见,通常发生在治疗一段时间后。氯氮平的消化道副作用也很重要,在某些患者中与粪便嵌顿或麻痹性肠梗阻有关。氯氮平治疗期间常可观察到流涎和心动过速,但一般可通过保守治疗加以改善。


心血管副作用


▲ 高脂血症


某些特定抗精神病药,尤其是氯氮平和奥氮平,可增加高脂血症风险。然而也有人指出,一些患者在开始抗精神病药治疗前已存在血脂异常。一些患者出现了与抗精神病药治疗相关的甘油三酯水平升高,但很少升高到发生胰腺炎的程度。目前尚不清楚,抗精神病药治疗期间出现的高甘油三酯血症究竟是药物的直接结果,还是伴随糖尿病、血甘油三酯水平升高的间接结果。


针对任何高脂血症患者,评估导致代谢综合征的其他因素均很重要,并需要确保有临床指征的患者正在接受降脂药治疗。


▲ 心肌炎及心肌病


据报告,心肌炎和心肌病可发生于一些使用氯氮平治疗的患者中,并导致一些人死亡;尽管有人提出了免疫介导机制,但其病因尚不清楚。


对于心肌炎而言,报告发病率从0.015%到8.5%不等,以澳大利亚发病率为最高,原因不明。其他地方的发病率似乎低得多,如早年一项使用美国氯氮平全国注册处数据的研究发现,189,405名使用氯氮平治疗的患者中,有17例确诊心肌炎病例。丹麦2018年开展的一项全国性注册研究发现,3,262名接受氯氮平治疗的患者中,有1名(0.03%)在治疗最初2个月内发生了心肌炎。作者估算,接受氯氮平治疗的患者中,最多有0.28%因氯氮平相关心肌炎而死亡,与使用其他抗精神病药时的心脏不良反应发生率相当。


至于心肌病,研究报告的发病率甚至更不明确,但似乎比氯氮平相关心肌炎的发生率还要低得多。


心肌病在整个氯氮平治疗过程中均有报告,但心肌炎通常发生于治疗的第一个月内,前兆包括呼吸急促、心动过速及发热,其他表现可能包括疲乏、胸痛、心悸及周围性水肿。这些症状缺乏特异性,导致诊断可能具有挑战性。例如,原发性心动过速在氯氮平治疗时很常见,但并非潜在心脏病的信号;氯氮平起始治疗时可出现发热,但通常迅速缓解,并无心肌炎证据。


针对心肌炎及心肌病的监测建议各不相同,但并无证据或共识表明主动筛查有必要或有帮助。然而,如果怀疑心肌炎或心肌病,一项近期发表的系统综述建议心内科会诊,监测C反应蛋白及肌钙蛋白(I和T亚型),如有指征则完善心电图检查。一些患者可能需要完善心脏磁共振成像。


若使用氯氮平的患者发生心肌炎或心肌病,临床通常需要停用氯氮平。重新使用氯氮平的后续决策因人而异,应基于氯氮平与其他替代治疗方案相比时的获益及风险。


▲ 体位性低血压


体位性低血压,即从卧位或坐位变为站立位时的血压下降,与抗精神病药剂量相关,机制为抗精神病药的α受体阻断作用。严重时,体位性低血压可导致晕厥、头晕或跌倒。年龄较大或严重虚弱的患者,处于氯氮平加量期的患者,以及罹患周围血管疾病或心血管状态受损的患者,发生体位性低血压的风险尤高。


必须提醒存在体位性低血压的患者,下床前应在床边坐一分钟,从卧位或坐位到立位时要缓慢移动,如有需要则寻求帮助。体位性低血压的管理策略包括使用支持性措施(如,穿着弹力袜,增加膳食盐及液体的摄入量);降低抗精神病药的加量速度;抗精神病药减量或分次服用;换用无抗肾上腺素效应的抗精神病药;作为最后的手段,使用具有保盐/液体效应的氟氢可的松增加血管内容量。如果患者正在同时接受降压治疗,则可能需要调整降压药的剂量。


▲ QTc间期延长


心电图中的QT间期反映了心室复极化所需时长,并随心率而变化。目前有多种方法计算校正心率的QT(QTc)间期;尽管Bazett公式仍是药物监测及研究中应用最广泛的公式,但证据显示其他校正公式,如Fridericia和Framingham公式,可以最准确地校正心率及改善死亡率的预测。为准确预测风险,临床医生应熟悉Bazett公式之外的替代校正公式。


QTc间期显著延长与尖端扭转型室性心动过速(TdP)风险增加有关,后者可能导致危及生命的后果,如室颤、猝死。存在QTc间期延长时,抗精神病药物的选择及更换需要全面的利弊评估。QTc间期>500ms有时被视为值得关注的阈值,但“并没有一个绝对的QTc间期数值,一旦达到即不应使用精神药物”。


评估抗精神病药治疗期间QTc间期延长的研究在研究质量、样本量、研究对象的躯体健康状况方面各不相同。基于现有资料,根据QTc间期延长及TdP风险对药物进行分类是可行的;然而考虑到数据质量,这种分类也存在不确定性。第一代抗精神病药(FGA)中,氯丙嗪、氟哌利多、硫利达嗪、匹莫齐特似乎与最高的QTc间期延长风险相关。 FDA建议,只有在患者对其他可用抗精神病药无临床可接受的反应时,才考虑使用硫利达嗪。匹莫齐特的说明书也包括与药物剂量及QTc间期延长有关的具体说明。健康个体口服氟哌啶醇与QTc间期轻度延长有关;然而针对存在躯体疾病的患者,静脉给予氟哌啶醇时发生QTc间期延长及TdP的风险似乎更高。


大多数第二代抗精神病药(SGA)也与QTc间期延长有关,其中齐拉西酮和伊潘立酮的可能性最高。FDA要求齐拉西酮、喹硫平、伊潘立酮及帕利哌酮在产品标签中包含有关QTc间期延长的警告。


选择或更换抗精神病药时应考虑到以下因素:患者是否正在使用其他已知可延长QTc间期的药物;患者是否存在可能影响药物代谢、导致血药水平升高的因素;患者是否存在重大的心脏病危险因素(如,先天性长QT综合征,结构或功能性心脏病,心动过缓,心脏性猝死家族史);与TdP风险增加相关的其他因素(如,女性,高龄,药物诱发QTc间期延长史,严重的急性疾病,饥饿,存在低钾血症、低镁血症、低钙血症或有此风险)。


对于存在上述危险因素的个体,如果有更安全的药物替代方法,则不建议使用有监管警告或已知具有QTc间期延长风险的抗精神病药。存在严重心脏病或其他QTc间期延长高危因素时,应考虑请心内科协助诊治,但无心脏高危因素的患者则不需要常规请心内科会诊。


▲ 心动过速


心动过速可以是原发性的(如,使用氯氮平时),也可能是机体对体位性低血压的反射反应,或抗胆碱能效应的结果。心动过速在使用氯氮平的患者中似乎尤其常见,但在使用其他抗精神病药尤其是低效价吩噻嗪类药物的患者中也可见到。健康患者或许可以忍受静息脉搏在一定范围内的升高,但已罹患心脏病的患者却未必如此。


对于存在显著心动过速(心率高于110-120次/分)的患者,应完善心电图检查,并评估其他可能引起心动过速的原因(如,发热,贫血,吸烟,甲状腺功能亢进,呼吸系统疾病,心血管疾病,摄入咖啡因和其他兴奋剂,其他药物的副作用)。心动过速如果发生在氯氮平治疗早期,则应考虑心肌炎的可能性。


使用抗精神病药期间出现心动过速的管理策略包括减量,停用具有抗胆碱能或兴奋效应的药物,以及使用上文提到的方法改善体位性低血压。已有个案报告对药物(如,β受体阻滞剂)治疗持续而显著的心动过速进行了讨论,但除非患者存在症状或心率显著高于120次/分,否则无治疗指征,因为目前尚无法获得来自更严格研究的数据,并且这些药物可能会导致其他副作用,如体位性低血压。如果患者在心动过速的同时伴有疼痛、气短、发热,或心肌梗死/心律问题的征象,则必须紧急评估。


内分泌系统副作用


▲ 血糖调节紊乱及糖尿病


针对随机对照研究(RCT)的荟萃分析,基于人群的研究,以及来自病例对照研究的证据表明,某些抗精神病药(尤其是氯氮平和奥氮平)与高血糖及糖尿病风险增加相关。导致评估抗精神病药相关糖尿病风险更复杂的是,一些首发精神病患者似乎在抗精神病药治疗前即存在血糖调节异常。此外,肥胖以及与治疗有关的体重增加也可能增加糖尿病风险。然而,也有一些没有其他已知危险因素的患者在抗精神病药治疗早期即出现胰岛素抵抗。有报告称,一些患者在没有已知糖尿病诊断的情况下出现糖尿病性酮症酸中毒及非酮症性高渗性昏迷。


考虑到罕见的极端高血糖,酮症酸中毒,高渗性昏迷、死亡,以及流行病学研究提示使用SGA时发生不良事件的风险增加,FDA要求所有SGA厂家在其产品说明书中加入有关高血糖及糖尿病的警告。


如果精神分裂症患者已经罹患糖尿病,管理原则应遵循面向所有糖尿病患者的现行指南。鉴于严重精神障碍患者的健康状况不尽相同,临床医生还可以帮助患者获得适当的糖尿病治疗,并鼓励其参与生活方式干预,以改善糖尿病的自我管理。针对任何糖尿病患者,评估导致代谢综合征的其他因素也很重要。


▲ 高泌乳素血症


高泌乳素血症在使用抗精神病药治疗的患者中很常见,此类药物可通过阻断多巴胺对垂体前叶催乳激素细胞的抑制作用增加泌乳素分泌。因此,使用阻断多巴胺受体效应较强的抗精神病药时更容易观察到高泌乳素血症。


无论男性还是女性,与泌乳素相关的下丘脑-垂体-性腺轴紊乱均可导致性兴趣降低及性功能受损。高泌乳素血症的其他影响可能包括乳房胀痛、乳房增大及溢乳。由于泌乳素药也可调节性腺功能,高泌乳素血症可导致性腺激素(包括雌激素及睾酮)生成减少,从而导致女性月经周期紊乱或消失。另外在哺乳期母亲中,泌乳素的抑制效应可能有害,应加以考虑。


泌乳素慢性升高的长期临床后果不甚明确。慢性性腺功能低下状态可能增加骨质减少/骨质疏松症的风险;精神分裂症患者可能更容易发生骨折,但与抗精神病药所致高泌乳素血症之间尚未确立直接的联系。此外,关于高泌乳素血症对乳腺癌或子宫内膜癌风险的潜在影响,也有人表达了关切;但现有证据表明,此类风险即便存在也可能很小。


如果患者存在泌乳素升高的临床症状,则可降低抗精神病药的剂量,或换用对泌乳素影响较小的抗精神病药,如多巴胺受体部分激动剂。也可以考虑使用多巴胺激动剂,如溴隐亭。


▲ 性功能紊乱


大多数精神分裂症患者报告称,其性功能存在一定问题。尽管可能有多种因素参与其中,并且不同研究报告的发生率差异很大,但很明确的一点是,抗精神病药可导致性功能障碍。


抗精神病药对性功能的影响既可经由NE能及5-HT能受体效应直接介导,也可经由对泌乳素及性腺激素的影响间接介导。男性和女性均可发生性欲减退及高潮缺乏,而男性还会出现勃起功能障碍及射精障碍。另有关于使用特定抗精神病药(如,硫利达嗪,利培酮)时发生逆行射精的报告。此外很重要的一点是,阴茎异常勃起也可与抗精神病药治疗同时发生,特别是有其他潜在危险因素(如,镰状细胞病)的个体。


尽管性功能障碍在使用抗精神病药时的发生率很高,但很多患者并不会自发报告此类问题。因此,重要的是要专门询问患者这些副作用。结构化评定量表可评估抗精神病药治疗期间的性副作用,用于补充临床访谈获得的信息。还可以向患者提供有关药物性副作用的宣教,告知患者这些症状可能发生但也可以解决。


当性副作用引发了患者的极大关注时,除了评估其他潜在原因(如,高泌乳素血症,其他药物,心理因素)之外,还应考虑减量或换药。如果发生阴茎异常勃起,则需要邀请泌尿科急会诊。


(未完待续)


文献索引:The American Psychiatric Association Practice Guideline for the Treatment of Patients With Schizophrenia, Third Edition. September 2020


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