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基因检测武器预测药物会不会引起肝损伤

2020-09-10 06:35 | 来源:未知 | 责任编辑:本站编辑

2020年9月7日的《Nature Medicine》上,报告指出了一个“多基因风险评分”,表明一种药物,无论是经批准的药物还是实验药物,都会产生药物性肝损伤(DILI)的风险。


这项研究是由辛辛那提儿童医院、东京医科大学、日本武田制药公司以及日本、欧洲和美国的其他几个研究中心的科学家组成的联合体进行的。这一发现为解决多年来困扰药物研发人员的问题迈出了一大步。


“到目前为止,我们还没有可靠的方法来预先确定一种通常对大多数人有效的药物是否会对少数人造成肝损伤,”辛辛那提儿童医院胃肠病、肝病和营养部主任Jorge Bezerra说。


“这导致许多有希望的药物在临床试验中失败,而且在极少数情况下,也会因批准的药物而造成严重伤害。如果我们能够预测哪些人是最危险的,我们就可以更有信心地开更多的药,”Bezerra说。


现在,可靠的测试来了。


“我们的基因评分将有可能直接造福于消费者诊断类的应用。人们可以使用基因检测结果预测DILI的风险,”通讯作者Takanori Takebe说。他们一直在培育肝“芽”,以便在研究中大规模使用。


研究小组通过重新分析数百个全基因组关联研究(GWAS)得出了风险评分,这些研究发现了一长串基因变异,这些变异可能表明肝脏对各种化合物的不良反应。通过综合这些数据并应用几种数学加权方法,研究小组找到了一个似乎可行的公式。


风险评分考虑了20000多种基因变异。


研究小组通过使用已经存档的患者基因组数据,在细胞培养、类器官组织中证实了评分的预测能力。


该评分在涉及十几种药物的测试中有效:环孢素、波生坦、曲格列酮、双氯芬酸、氟他胺、酮康唑、卡马西平、阿莫西林克拉维酸、甲基比林。他克林,对乙酰氨基酚和托卡朋。


测试适用于不同类型的药物,包括肝脏代谢药物的一系列常见机制,例如肝细胞中的氧化应激途径和内质网(ER)应激——当蛋白质不能正常折叠时,细胞功能就会受到破坏。


风险评分有何帮助?


对于临床医生来说,这将允许他们在开药前进行快速的基因检测,以确定肝损伤风险较高的患者。结果可能会促使医生改变剂量,要求更频繁的随访检查以发现肝损伤的早期迹象,或者完全改用药物。


对于药物研究而言,这项试验可以帮助排除肝损伤高危人群,以便更准确地评估药物的益处。


多年来,肝脏毒性已导致许多药物失效。Takebe说,2014年在第3期临床试验中,一种名为fasigliam的潜在糖尿病治疗方案被撤销,患者和制药商都感到失望。一些受试者(其比率相当于万分之一)提示有潜在的肝损伤。


虽然这种风险看起来很低,但当时还无法预测哪些人会患上DILI,这使得这种药物的危险性难以接受。但是,新的多基因风险评分将使我们有可能在人们服用药物之前产生具有关键风险变异的类肝器官,以确定药物是否有害。


下一步是什么?


Takebe和他的同事在17年的一篇《Cell Reports》上发表的一项研究中展示了如何大规模生产肝芽。该团队自那以后改进了这一过程,并于2019年报道了在模拟疾病的肝脏类器官工程中细胞代谢的成功。


然而,Takebe说,需要更多的研究涉及更多不同的人群,以确认最初的发现,并扩大DILI筛查测试的规模以广泛使用。


原文检索:Polygenic architecture informs potential vulnerability to drug-induced liver injury

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