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现状与展望,基因检测指导下的乳腺癌精准医疗

2020-09-15 06:35 | 来源:未知 | 责任编辑:本站编辑

乳腺癌是严重威胁女性生活质量与生命健康安全的恶性肿瘤之一。如何选择合适的药物,让乳腺癌患者得到精准化和个体化的治疗,是目前关注的重点。精准治疗的进行,基于对乳腺癌的准确认识。因此,基因检测成为临床医生关注的前沿热点之一,也是研究者们关注的焦点问题。本次,医脉通有幸邀请到福建省肿瘤医院的曾毅教授、四川大学华西医院的杜正贵教授、中山大学孙逸仙纪念医院的贾卫娟教授以及四川省肿瘤医院的刘世伟教授,就“现状与展望,基因检测指导下的乳腺癌精准医疗”进行分享。



医脉通:您认为下一代基因测序( NGS)检测的潜在优点有哪些?哪些乳腺癌患者适合做NGS检测?


曾毅教授:对于耐药变异及新靶点的挖掘、预测靶分子变异的检测、预测免疫治疗疗效的肿瘤突变负荷(TMB)的检测、遗传风险的筛查以及预测肿瘤复发风险等方面,NGS检测具有潜在的优点。目前NGS检测在晚期乳腺癌的应用较为普遍,主要用于明确原发/继发耐药的情况,寻找合适的治疗靶点;而在早期乳腺癌中NGS检测也在逐渐开展,特别是在新辅助治疗疗效欠佳以及一些高危的患者中。总体来说,NGS检测可用于疾病的早期筛查和全程跟踪,以提示患者是否需要进行其他检查和更换药物。


杜正贵教授:从理论上来说,NGS检测较病理学分型和免疫组化分型,更符合精准医学的理念。目前,乳腺癌的病理分型和免疫组化分型都有一定的缺陷。免疫组化检查仅仅依靠ER、PR、HER-2、Ki67等几个简单的指标,将乳腺癌分为四种分子分型。然而,这四类分型的准确性存在不足,例如腺样囊性癌几乎都判定为三阴性乳腺癌(TNBC),但其预后较好。因此,分子分型应该基于病理分型而制定。通过病理分型,把腺样囊性癌等预后较好的乳腺癌先区分出来,再对浸润性导管癌进行分子分型,可以避免以上误区。尽管如此,这种分类的精准性仍然欠佳。NGS检测可以从基因层面上来了解癌症的具体基因特征和恶性程度,使患者接受最适宜标准的治疗。


针对NGS检测,尽管其有效性和安全性已经得到证实,但由于受到费用和检测时间的限制,其普适性还有待进一步提高。基于国内的经济现状和治疗理念,一般情况下,我赞同通过免疫组化进行初筛,将对标准治疗方案有效的患者先筛选出来。再对难治性乳腺癌(即在新辅助化疗阶段连续接受两种化疗方案或在辅助治疗阶段采取标准治疗方案后疾病出现进展,以及在晚期解救治疗阶段应用两种方案后疾病进展较快)患者,进行NGS检测,以寻找更精准的治疗方案。


贾卫娟教授:NGS检测可用于预测靶分子的变异、寻找新的治疗靶点、评估TMB预测免疫治疗的疗效、筛查遗传风险和预测复发风险。晚期患者应首选NGS检测,尤其是对于常规治疗不敏感的患者。对于早期患者,如果新辅助治疗疗效不佳,也可以考虑NGS检测。


刘世伟教授:NGS检测最大的优点在于其更加精准。目前,乳腺癌的诊断和治疗较为粗糙,通常基于免疫组化的分子分型。然而,现有的研究表明,免疫组化的分子分型与基因表达的分型往往并不一致。NGS检测相当于在免疫组化的下游,它能够更深入地发现患者的乳腺癌究竟是哪种分型以及具有哪些有意义的突变,从而使临床诊断和治疗更有针对性。


转移性乳腺癌多线治疗之后往往出现用药选择困难的情况,尤其是TNBC,由于没有明确的靶点,因此治疗方式较为局限。NGS检测未来比较有希望普及应用于转移性TNBC患者,使后线治疗更有价值。


医脉通:您如何看待精准诊断在乳腺癌个体化医疗中的价值?


曾毅教授:精准诊断有利于临床基于靶点针对性地选择治疗方案,目前乳腺癌精准医疗前沿的一些药物临床研究包括:MONALEESA-2/3/7研究1-3,评估了CDK4/6抑制剂Ribociclib联合内分泌治疗使用的情况,结果提示了与Ribociclib敏感或耐药的相关基因。LOTUS研究4,评估了PI3K/AKT抑制剂Ipatasertib联合紫杉醇一线治疗局部晚期/转移性TNBC的疗效和安全性。结果表明,在意向治疗人群中可观察到PFS获益,其中,PI3K/AKT1/PTEN激活亚组的获益更显著。IPATunity130研究5,旨在评估Ipatasertib联合紫杉醇一线治疗PIK3CA/AKT1/PTEN变异的晚期TNBC患者的疗效与安全性,结果预计于2021年公布。SWOG S1416研究6,评估了顺铂±Veliparib治疗转移性TNBC和/或胚系(g)BRCA突变相关乳腺癌。结果显示,一半gBRCA阴性的TNBC患者表现出BRCA样表型。在BRCA样表型亚组中,Veliparib联合顺铂方案取得了更优的PFS;对于非BRCA样表型或gBRCA阳性亚组患者,Veliparib联合顺铂方案无显著获益。TBCRC 048研究7,评估了奥拉帕利单药治疗同源重组通路基因胚系或体系突变转移性乳腺癌。结果显示,两队列对奥拉帕利治疗反应存在基因特异性,sBRCA1/2突变患者的ORR为50%,gPALB2突变患者的ORR为82%,ATM和CHEK2突变患者未观察到缓解。


杜正贵教授:通过NGS检测,临床可以发现一些新的生物标志物,对乳腺癌进行新的定义和分类,从而实施精准治疗,并且未来有望将精确的治疗方式变成标准的治疗方式。例如对于TNBC,通过NGS检测可以将其进一步细分为多种亚型,依据相关的生物标志物,再选择个体化的精准治疗。


贾卫娟教授:目前,乳腺癌的治疗追求个体化的精准治疗。精准治疗首先需要明确个体化的患者存在哪些变异,再依据这些变异来进行针对性的治疗。因此,精准诊断在乳腺癌中具有非常好的应用前景。尽管精准治疗目前在晚期患者中更加普及,但是未来早期患者一定也需要精准治疗,这是一个趋势。


刘世伟教授:依靠基因检测,探索有价值的生物标志物,可以使临床的诊断更加精准。当然,尽管目前通过基因检测发现了一些新的突变,但是临床尚未开发出针对性的划时代的药物,这也是一个亟待解决的问题。另外,能不能在初始治疗的时候就进行NGS检测,然后以此为依据来进行治疗,而不是以免疫组化的分子分型来做治疗?这种治疗模式的转变既需要思维的改变,也需要时间和更多的循证医学证据来佐证。期望未来患者在初诊时,就能够进行精准的基因分型,从而实现更精准的治疗。


参考文献:1. G N Hortobagyi, et al. Ann Oncol. 2018 Jul 1;29(7):1541-1547. 2. Dennis J Slamon, et al. J Clin Oncol. 2018 Aug 20;36(24):2465-2472.3. Seock-Ah Im ,et al. N Engl J Med 2019; 381:307-316.4. Sung-Bae Kim ,et al. Lancet Oncol. 2017 Oct;18(10):1360-1372.5. Rebecca Dent ,et al. Journal of Clinical Oncology 36, no. 15_suppl.6. Priyanka Sharma ,et al. Journal of Clinical Oncology 38, no. 15_suppl (May 20, 2020) 1001-1001.7. Nadine M. Tung, et al. Journal of Clinical Oncology 38, no. 15_suppl (May 20, 2020) 1002-1002.


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